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骨髓增生异常综合征Myelodysplasticsyndrome,MDS江西不孕不育医院难治性贫血骨髓增生异常病态造血全血细胞减少转变为白血病一、概述1.定义一组异质性的综合征，临床上以难治性贫血伴白细胞和/或血小板减少，骨髓增生正常或亢进，伴病态造血的易发生急性白血病转变的综合征，其病变基础为干细胞水平克隆性疾病。造血干细胞克隆性疾病无效造血和外周血全血细胞减少白血病前期（preleukemicdisorder）2.病因和发病机制-病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变-经常接触苯、化疗药物、放射线等KnownmolecularabnormalitiesinMDSGeneTypeofanomalyIncidence(%)RASPointmutation(codon12,13or61)10-30%P53Pointmutationordeletionofotherallele5FMS(encodesM-CSFreceptor)Pointmutation(codon969orrarely301)5-10病理生理学干细胞首先受损:克隆生长优势增加伴有p53,FLT3(fam样酪氨酸激酶3),RAS突变促进继发性遗传事件的发生(e.g.-5,-7,etc.)病理生理学干细胞改变干细胞中抗原的改变直接针对骨髓的自身免疫反应:最终结局:无效造血病理生理学异常的细胞因子生成:干细胞粘附至基质/内皮发生改变:导致凋亡增加骨髓微环境异常病程早期:无效造血和骨髓衰竭急性白血病转变:凋亡减少主要为成人发病轻微的男性发病优势3.流行病学4.分类原发性继发性原发性MDS幼儿粒单核细胞白血病（JMML）婴儿7号染色体单体综合征先天性MDS成人型MDSRefractoryAnemiaRefractoryAnemiawithRingSideroblasts(RARS)RefractoryAnemiawithExcessBlasts(RAEB)RAEBinTransformation(RAEB-t)CMML继发性MDS家族性MDS可见于先天性骨髓衰竭综合征治疗后MDS可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可继发于AA烷化剂相关病例~85%•环磷酰胺,马利兰,苯丁酸氮芥（瘤可宁）,MOPP,亚硝基脲•间隔时间通常为5-7年表鬼臼毒素相关病例~15%•VP-16,依托泊甙,替尼泊甙•间隔时间短于2年BothrapidlyprogressivetoAML-poorprognosis5.临床表现可无症状贫血症状二、实验室检查1.外周血下一张2.骨髓象下一张见图3.骨髓活检：ALIP现象4.祖细胞培养：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5.染色体检查：染色体易位、缺失等6.免疫异常7.其他下一张8.血型改变或血型抗原减弱下一张全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减少或合并血小板减少，很少见有白细胞合并血小板减少者。一系血细胞减少则更少见红细胞形态体积偏大，MCV常95fl。红细胞可见大小不等，异形红细胞增多，色素减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见巨大红细胞（直径正常红细胞的2倍）网织红细胞减低或增高中性粒细胞绝对值2×109/L,可见单核细胞粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、分叶减少（假性Pelger-Huët异常）。这二种异常见于90％以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鉴别白细胞减少者多有淋巴细胞％增高血涂片中有时可见幼稚粒细胞缺少颗粒的中性粒细胞：血小板减少见于1/2-2/3病例，伴有血小板形态异常，如巨大血小板和病态的颗粒形成超微结构检查可见膜系统延伸。如能见到血小板由ADP诱导的聚集反应表现第二波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第二波异常有助于和其他疾患鉴别个别患者的血涂片可见淋巴样小巨核或单圆核小巨核细胞返回骨髓增生程度多为明显活跃红细胞系多增生亢进，骨髓表现各系的细胞形态学异常。以红细胞系的形态异常显著中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺乏返回50％的患者有幼稚前体细胞异常定位（ALIP），表现原始及幼稚粒细胞不是沿骨内膜分布而呈簇状（5－8个以上）聚集于骨髓腔的中央骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上的原始细胞簇，此与ALIP有同等意义返回多向祖细胞（CFU-mix）多表现为生长不良，证明MDS病变从多能干细胞开始。CFU-GMCFU-E,BFU-ERA,RAS正常/减少正常/减少RAEB减少减少RAEBt减少减少CMMOL增加减少返回MDS骨髓细胞染色体异常检出率为40％~70％常见染色体异常为+8,20q-,-5/5q-,-7/7q-MDS病人的染色体异常还可能累及多条染色体。RAEB表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将发生返回幼红细胞异常：MDS-DysplasticErythroblasts红细胞生成障碍(dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHowell-Jolly小体：多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：巨晚幼粒细胞：巨核细胞异常：巨核细胞异常：MDS-RARS(铁染色)：RingedsideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核细胞)：返回红细胞方面：有PNH样红细胞缺陷；HbF升高中性粒细胞：粒细胞功能减低血小板：功能减低返回三、分型及诊断分型诊断临床表现以贫血症状为主,可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大血象：全血細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血現象骨髓增生旺盛有３系血細胞或任何兩系血細胞的病态造血除外其他引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障FABClassification%RingedSideroblastsPBBlastsBMBlastsPBMonocytesRA1%5%RARS15%1%5%RAEB5%5-20%RAEB-T5%21-30%CMML5%≤20%1X109/LWHOClassificationSystemMyelodysplasticSyndromes（MDS）:RefractoryAnemia(RA):Withringedsideroblasts(RARS)WithoutringedsiderblastsRefractoryCytopenia(MDS)withMultilineageDysplasia(RCMD)RefractoryAnemiawithExcessBlasts(RAEB)5q-syndromeMyelodysplasticsyndrome,unclassifiableWHOClassificationSystemMyelodysplastic/MyeloproliferativeDiseases:ChronicMyelomonocyticLeukemia(CMML)AtypicalChronicMyelogenousLeukemia(aCML)Leukemia(幼年型粒单核细胞白血病JMML)四、与其他疾病关系AAAMLMDSALALLPNH混合型MPD预后（Prognosis）longestmediansurvivalforRARSandRA(生存期常＞5年)worstforRAEBandRAEB-T(常＜1年)increasedriskofdevelopingAML,especiallyforRAEB-T50%患者在转变为急性白血病之前死于感染或出血感染、出血及向AML转化为主要死亡原因MediansurvivalinMDS01224364860RARSRACMMLRAEBRAEB-Tmediansurvival(mo.)CytogeneticsandprognosisGoodriskNormal,isolated5q-,isolated20q-,-YPoorriskComplexchanges(3abnormalities)Chromosome7abnormalitiesIntermediateriskAllotherchanges复习思考题何谓MDS？试述MDS的分型及各型的实验室特点试述MDS与AL、AA、MPD的区别与联系