手性拆分技术

手性拆分技术手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。化学控制技术:普通化学合成、不对称合成和手性源合成.生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。手性拆分法:结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法1.结晶拆分法结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法,利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异,通过结晶法进行分离,最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术,是对非对映异构体拆分的有效补充。1.1组合拆分组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。在拆分剂家族中,每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中,进行结晶拆分。与单一拆分剂相比,拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。1.2复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时,那么结晶法拆分的应用将受到限制,复合拆分(complexresolution)便是一个补充。复合拆分适用于含有π电子的烯烃、芳香族化合物以及富有孤对电子的有机硫、有机磷类化合物的拆分,在拆分过程中,烯烃或芳香族化合物与具有π电子的拆分剂通过π-π键形成电子转移复合物,或与手性有机金属配合物形成配合物,它们具有非对映异构体的特点而易于被分离。有机硫、有机磷类化合物的孤对电子能与Lewis酸性或Lewis碱性拆分剂中含有的电子空轨道形成复合物而被分离。在复合拆分中,多用有机过渡金属配合物作为拆分剂。1.3包合拆分包合拆分(inclusionresolution)是利用拆分剂分子的空穴与构成外消旋化合物的两种对映异构体之间形成氢键或范德华力能力的不同,对其中一个异构体优先包合,再通过结晶法将两种异构体分离。包合物的形成主要有洞穴包合物(cavitates)和笼状包合物(clathrates)两种方式。在洞穴包合物中,被拆分化合物分子全部或部分地被拆分剂分子中的手性洞穴包合,而在笼状包合物中,被拆分化合物分子被数个拆分剂分子包合形成笼状或隧道的形状。与经典的结晶法拆分相比,包合拆分更有效、更简单。1.4包结拆分包结拆分(inclusionbased-resolution)是利用拆分剂分子选择性地与外消旋化合物中的一个异构体通过氢键、范德华力等弱的分子间作用力形成稳定的超分子配合物,即包结配合物(inclusioncomplex)而析出,达到手性拆分的目的。在包结拆分中,双羟基化合物联萘二酚(18)是常用的拆分剂,这个化合物体积较大,而且它们之间可以形成氢键,这样使得客体分子能被容纳在两个双羟基化合物之间,进而形成网状结晶形式。2.动态动力学拆分经典的动力学拆分与底物消旋化相结合的方法即为动态动力学拆分(dynamickineticresolution)。经典动力学拆分的缺点是最大理论产率仅为50%,而动态动力学拆分的理论产率可以达到100%。底物消旋化有化学法消旋和酶法消旋,酶法较化学法副反应少、产率高、条件温和,而且无毒、易降解,具有环境友好性,因此更适合工业化生产。3．色谱分离法拆分色谱法不仅广泛用于立体异构体的含量分析,而且利用色谱方法可分离手性药物或手性外消旋中间体。气相色谱(gaschromatography,GC)、液相色谱(liquidchromatography,LC)、超临界流体色谱(supercriticalfluidchromatography,SFC)、毛细管电泳(capillaryelectrophoresis,CE)和分子印迹技术(molecularimprintingtechnique,MIT)等色谱法在立体异构体分离中均有应用。LC分离法又分为手性固定相法(chiralstationalphase,CSP)和手性流动相添加剂法(chrialmobilephaseadditive,CMPA),前者应用广泛。SFC具有高效、快速、操作条件易于变换等特点,在手性药物的制备方面有独到的优越性。CE根据离子迁移速度的差异实现对不同立体异构体的分离,具有简便、快速、高效的优点。MIT模仿天然抗原-抗体反应原理,对模板分子具有专一性识别作用,具有操作简单、易于产业化等优点。3.1超临界流体色谱超临界流体色谱(SFC)是一种流动相温度、压力均高于或略低于临界点的色谱技术,所用流动相有CO2、N2O、NH3、n-C4H10,其中CO2最为常用。超临界流体具有粘度小、扩散系数大、密度高等特点,具有强的溶解能力,可以迅速将产物洗出,且适于分离难挥发和热稳定性差的物质。3.2毛细管电泳毛细管电泳(CE)是近年来用于拆分手性药物的一种新技术,基本原理是在电场作用下,以毛细管为通道,依据离子迁移速度的差异实现对不同立体异构体的分离。CE具有简便、快速、高效的优点。3.3分子印迹技术分子印迹技术(MIT)是模拟天然抗原-抗体作用原理制备对模板分子具有预定选择性的分子印迹聚合物的技术[26]。首先将具有适当功能基的功能单体与模板分子结合形成分子复合物,其次选择适当的交联剂将功能单体相互交联起来形成聚合物,从而使功能单体上的功能基在空间排列和定向固定,最后通过一定方法脱去模板分子,这样就在高分子聚合物中留下与模板分子在空间结构上完全匹配、并含有与模板分子专一结合的功能基的三维空穴。这些空穴可以选择性地重新与模板分子结合,即对模板分子具有专一性识别作用。4膜拆分膜拆分的本质是实现对两种对映异构体的选择性转运,依据其转运方式可分为手性液膜拆分(liquidmembrane-basedseparation)和手性固膜拆分。4.1手性液膜拆分手性液膜拆分的机理是将具有手性识别功能的物质溶解在一定溶剂中制成有机相液膜,以膜两侧浓度差为动力,外消旋体有选择地从高浓相向低浓相迁移,由于液膜对两种异构体的选择性差异使二者迁移速率不同,即迁移较快的一种异构体在低浓相中得到富集,从而达到手性分离目的。4.1.1支撑液膜在支撑液膜(SLM)中,具有手性选择能力的载体溶解于一定的液体溶剂之中,通过与某个对映异构体特异性的结合,将其从上相运输到下相,从而实现手性分离。支撑液膜作为一种萃取方法,最突出的优点是只需少量手性选择剂。通常用于手性拆分的支撑液膜是将膜液(溶剂和手性选择剂)通过毛细管力吸附在多孔固体膜(液体的支撑膜)的孔道中,这种液膜也可称为浸渍式液膜。4.1.2乳化液膜乳化液膜(ELM)又称液体表面活性剂膜,实质上是一种复乳。内相和外相是相溶的,而它们与膜相则互不相溶。膜相通常含有表面活性剂、萃取剂(载体)、溶剂与其他添加剂以控制液膜的稳定性、渗透性和选择性。乳化液膜萃取的优点除了类似于大多数液膜过程的传输速度快、对极性溶剂容量大之外,由于表面活性剂的稳定效应,受表面活性介质破坏的影响较小,因此,乳化液膜比支撑液膜过程更稳定。4.1.3厚体液膜在厚体液膜(BLM)中,一层相对较厚的不混溶的流体将料液相与接收相分开。膜相不需要支撑,它仅仅是借助不可混溶性与其他相分开。4.2手性拆分固膜固膜拆分则利用膜内外自身的手性位点对两种异构体亲和力的差异,在压力差、浓度差或电势差等推动力下造成两种异构体的选择性通过,进而实现拆分的目的。根据手性拆分的要求,所用的拆分膜应具有较高的对映体选择性、较大的膜通量、且选择性及通量应稳定。具有手性选择性并能自身支撑的高聚物固膜,带有光学活性侧链的双取代乙炔聚合物作为稳定的外消旋混合物拆分膜的潜在应用;由不能自身支撑而具有手性选择性的高聚物和非选择性支撑层组成的非对称复合固膜;采用接枝或浸渍等方法将手性选择剂固定在多孔基材上的手性固膜;将环糊精等手性选择剂混合溶解于制膜液而制成的无孔高分子手性膜;采用分子印迹技术制备的具有手性识别功能的高分子膜。5萃取拆分与传统的萃取分离不同,萃取拆分技术(extractiveseparation)要求互相接触的两种液相中至少有一种具有旋光性。从理论上讲,只要两个对映异构体的分离因数大于1,在足够多的级数下,即可实现拆分。目前至少存在配位萃取拆分体系、亲和萃取拆分体系以及形成非对映体异构体萃取拆分体系等3种萃取拆分体系。6旋转带蒸馏技术旋转带蒸馏技术(spinningbanddistillation)是一种分离能力较强的新型蒸馏技术,通过选择旋转带蒸馏塔中的电机转速和加热套温度,进而控制采样速度,经过数次重复蒸馏、富集、再蒸馏来达到分离目的。该技术已成功地用于精细化工产品如香精香料的分离,也能够实现同分异构体的分离。