执业药师药一11章

一．精神与中枢神经系统疾病用药苯二氮卓类：代表：地西泮：a：7位引入吸电子基团：吸电子越强，活性越强。NO2＞Br＞CF3＞Clb：3位引入羟基：增加极性，易于排泄；保持活性，降低毒性。——奥沙西泮c：奥沙西泮是地西泮活性代谢物d：5位苯环的2’位：引入吸电子基团（F、Cl），活性增强——氟西泮、氟地西泮e：1,2位并上三氮唑：代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加——艾司唑仑、三唑仑20非苯二氮卓类-----代表：唑吡坦唑吡坦：咪唑并吡啶结构艾司佐匹克隆：A吡咯酮类★B.★艾司佐匹克隆为S-右旋体，有短效催眠作用C.左旋体无活性且有毒性抗癫痫药：1.巴比妥类：1.丙二酰脲，5位双取代（必须）★（单取代不吸收，无镇静催眠作用）2.代谢：5位取代基氧化；水解开环构效关系：（1）5位为芳香烃或饱和烷烃：不易代谢，长效（苯巴比妥）5位为支链烷烃或不饱和烷烃：中效或短效（戊巴比妥、司可巴比妥）.（2）2位“O”以电子等排体“S”取代：脂溶性增加，易透过血脑屏障，但容易迅速分配到脂肪中——短效（硫喷妥）★苯妥英钠：具“饱和代谢动力学”特点★磷苯妥英钠：A.苯妥英的磷酸酯前药★B.水溶性更好★，肌内注射吸收迅速二苯并氮卓类：卡马西平/奥卡西平卡马西平：该类中第一个上市药物★作用：三叉神经痛★、难治癫痫大发作奥卡西平：氧代卡马西平，也有很强的抗癫痫作用三。抗精神病药物1，吩噻嗪类----氯丙嗪1.治疗兴奋症为主的精神病2.★锥体外系反应；光毒反应（避免日光照射）3.吩噻嗪母核易氧化变红：注射液需加入抗氧剂（★对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维C）★【吩噻嗪类构效关系】（1）2位基团吸电子越强，活性越强：CF3ClCOCH3HOH；例如：三氟丙嗪2位乙酰基：作用和副作用↓；乙酰丙嗪（2）10位侧链：N原子常为叔胺，也可为氮杂环（哌嗪最强）；例如：奋乃静★。两者活性均强于氯丙嗪数十倍（3）庚氟奋乃静（体内缓慢释放出氟奋乃静起效）：长链脂肪酸酯类前药★：延长作用时间；2.其他三环类抗精神病药物---氯普噻吨A.活性：★顺式（Z型）＞反式（E型）B.作用：对精神分裂症和精神官能症疗效较好、作用比氯丙嗪强，毒性也较小★【活性】氟哌噻吨＞珠氯噻醇＞氯普噻吨-----------------------------------------------------------二苯并氮卓/二苯并硫氮卓类：氯氮平：A.中等首过效应，生物利用度50%B.代谢物：去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物-----------------------------------------------------------其他结构抗精神病药物：利培酮★、帕利哌酮、齐拉西酮A.利培酮：骈合原理★设计的非经典抗精神病药B.帕利哌酮：利培酮活性代谢物（加-OH）（药用外消旋，半衰期更长）C.齐拉西酮：也是骈合原理★四、抗抑郁药1.去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂二苯并氮卓类：丙咪嗪.A.★吩噻嗪硫原子以生物电子等排体亚乙基（-CH2-CH2-）取代而得抗抑郁药B.机制：NE和5-HT双重重摄取抑制剂C.活性代谢物：地昔帕明（N-去甲基）氯米帕明：A.丙咪嗪2位引入Cl原子B.抗抑郁、抗焦虑C.活性代谢物：去甲氯米帕明-----------------------------------------------------------阿米替林：A.生物电子等排原理：丙咪嗪“N”→“C”；增加双键B.对日光易氧化，水溶液不稳定C.活性代谢物：去甲阿米替林-----------------------------------------------------------（3）二苯并噁嗪类---E多赛平/Z多赛平A.生物电子等排原理：阿米替林“C”→“O”B.★E:Z=85:15——反式抑制NE\顺式抑制5-HTC.代谢：N-去甲基（有活性）-----------------------------------------------------------2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂【结构无律性】氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、西酞普兰氟西汀：A.使用外消旋体B.口服吸收好，★生物利用度100%C.活性代谢物：去甲氟西汀D.代谢：去甲氟西汀半衰期更长——肝病、肾病患者慎用★-----------------------------------------------------------帕罗西汀：A.2个手性碳——（3S,4R）-（-）异构体B.生物利用度不受抗酸药或食物影响C.非线性药代动力学特征★（还有苯妥英钠）-----------------------------------------------------------文拉法辛：A.机制：NE和5-HT双重抑制剂（★小剂量抑制5-HT，大剂量双重）B.活性代谢物：O-去甲基文拉法辛-----------------------------------------------------------西酞普兰：A.苯并呋喃结构，药用外消旋体B.★S异构体：艾司（S）西酞普兰效果更好C.活性代谢物：N-去甲基西酞普兰★【抗抑郁药总结】（1）抗抑郁药新分类A.NE和5-HT双重重摄取抑制剂：丙米嗪、多赛平、文拉法辛、阿米替林、氯米帕明【顺口：病多问阿吕】B.选择性5-HT重摄取抑制剂：氟西汀、帕罗西汀、（氯/氟伏沙明、舍曲林）、（艾司）西酞普兰（2）抗抑郁药的代谢★A.N-去甲基，有活性——丙米嗪、氯米帕明、多赛平、阿米替林、氟西汀、西酞普兰B.O-去甲基，有活性——文拉法辛★【顺口：欧文自己】C.不发生去烷基代谢——帕罗西汀★【顺口：怕你咯】五、镇痛药1.天然生物碱及其类似物----吗啡A.★左旋吗啡有效，右旋体无活性B.★酸碱两性：3位酚羟基，17位叔胺C.★易氧化（避光、密封）→伪吗啡（毒性大），N-氧化吗啡D.酸性脱水重排→★阿扑吗啡（催吐）E.代谢：第Ⅱ相生物结合反应（羟基）-----------------------------------------------------------★【天然生物碱构效关系】（1）可待因：吗啡3位羟基甲基化（镇痛↓，镇咳↑）（2）纳洛酮：吗啡17位N-甲基被烯丙基取代，吗啡受体拮抗剂★（3）海洛因：吗啡3位、6位羟基同时酯化（乙酰化）（4）羟考酮：可待因6位氧化成酮，7位双键氢化；阿片受体纯激动剂★，镇痛作用无封顶效应★。-----------------------------------------------------------2.哌啶类镇痛药---哌替啶★4-苯基哌啶类结构镇痛药A.水溶液酯键不易水解（位阻大）B.★体内易被酯酶水解→哌替啶酸（失活）C.也可肝中脱甲基→去甲基哌替啶（体内消除慢，蓄积产生毒性，引发癫痫）芬太尼：A.镇痛作用为吗啡的80～100倍（亲脂性高，易于通过血脑屏障）B.作用时间短，仅1～2小时（脂溶性大，在体内迅速再分布）【同类】阿芬太尼、舒芬太尼、★瑞芬太尼（前药）-----------------------------------------------------------3.氨基酮类镇痛药，也称为“二苯基庚酮类或苯基丙胺类”美沙酮：A.★高度柔性的开链吗啡类似物（仅保留A环）B.镇痛作用：左旋体强、右旋体弱；药用外消旋-----------------------------------------------------------4.其他合成镇痛药布桂嗪：A.结构联系【抗高血压药——桂利嗪】B.★阿片受体激动-拮抗剂C.★可致耐受和成瘾，不可滥用曲马多：A.★弱的μ受体激动剂；呼吸抑制小，成瘾性小B.两个手性中心，药用外消旋体C.★（+）抑制5-HT重摄取，（-）抑制NE重摄取D.代谢：O-脱甲基曲马多（活性↑）具有饱和动力学的抗癫痫药物：苯妥英钠、帕罗西汀第二节解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药一、解热、镇痛药【水杨酸类】--阿司匹林1.★活性必需基团：羧基（显酸性）2.★酯键可水解——乙酰＋水杨酸3.机制：环氧合酶（COX）抑制剂4.作用：解热、镇痛、抗炎、抗血小板【乙酰苯胺类】--对乙酰氨基酚1.别名：扑热息痛2.★杂质：对氨基酚，毒性大3.★代谢物：乙酰亚胺醌，肝肾毒性4.★中毒解救：谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸贝诺酯：★【前药】阿司匹林＋对乙酰氨基酚二、羧酸类非甾体抗炎药1.芳基乙酸类----吲哚美辛：A.乙酸基：必需基团★B.5位甲氧基：可防止代谢C.2位甲基：加强与受体结合D.主要代谢：5位O去甲基★E.室温空气中稳定，对光敏感-----------------------------------------------------舒林酸：A.★药用顺式体“舒顺柔滑”B.★前药：甲基亚砜→甲硫基起效C.副作用轻，长期用不引起肾坏死----------------------------------------------------------双氯芬酸：【双优★】A.解热镇痛抗炎作用强，不良反应小B.★非甾抗炎药中剂量最小-------------------------------------------------------------萘丁美酮：A.★非酸性前体药物：丁酮→乙酸起效B.★选择性抑制COX-2，不影响血小板聚集C.肾功能不受损，胃肠道反应小-----------------------------------------★【芳基乙酸类药物总结】：非前体药物——双氯芬酸、吲哚美辛前体药物——舒林酸、萘丁美酮【顺口】“叔叔奶奶都是前辈”芳基丙酸类：布洛芬：A.异丙酸上甲基：消炎↑，毒性↓B.★（S）异构体活性强，市售外消旋体C.★体内无效（R）异构体转化为（S）型萘普生：药用S-异构体（活性强）★芳基丙酸类：【顺口】死（Si）了都不爱（萘）------------------------------------------------------------------三、非羧酸类抗炎药1.昔康类（1,2-苯并噻嗪结构）【此类共性】A.★药效基团：烯醇结构（酸性）B.★N-取代为甲基：活性最强【美洛昔康】作用于COX-2，无胃肠道副作用，抗炎作用＞吡罗昔康抗炎作用：舒多昔康＞吡罗昔康2.昔布类（塞来昔布、罗非昔布）塞来昔布：★选择性COX-2抑制剂A.★磺酰基体积大：不易与COX-1结合所以避免了胃肠道副作用B.★但有心血管事件风险---------------------------------------------------------------四、抗痛风药---【结构无规律性】——秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇、非布索坦、苯溴马隆秋水仙碱：A.★天然生物碱B.★控制炎症：仅用于痛风急性期C.★有抗肿瘤作用，有骨髓抑制副作用D.不良反应剂量相关，口服比静注安全-------------------------------------------丙磺舒：A.机制：促进尿酸排泄★，促进已形成尿酸盐溶解，无抗炎镇痛作用★B.★相互作用：减少甲氨蝶呤、磺胺药、降糖药、青霉素、利福平、肝素代谢和排泄；加速别嘌醇代谢【顺口】唐（明）皇家里（有）感情----------------------------------------------------------别嘌醇：A.★机制：抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成B.代谢物：别黄嘌呤也抑制尿酸生成C.作用（各种痛风）：原发/继发高尿酸血症、痛风石、尿酸性肾结石、尿酸性肾病、伴肾功能不全高尿酸血症------------------------------------------------------非布索坦：A.机制同别嘌醇：抑制黄嘌呤氧化酶★选择性和活性＞别嘌醇B.肝脏代谢，对肾功不良患者无影响------------------------------------------------------------苯溴马隆：A