改善抗生素治疗管理,抗击细菌耐药率升高

改善抗生素治疗管理，抗击细菌耐药率升高2014年06月20日09:14来源：中国医学论坛报2014年5月29日至6月1日，“平.治天下”国外专家巡讲第10季分别在长沙、上海、沈阳和北京举行，中南大学湘雅医院李小刚教授和中南大学湘雅二医院陈平教授、复旦大学附属中山医院胡必杰教授和复旦大学附属华山医院张文宏教授、中国医科大学附属第一医院康健教授和沈阳军区总医院马壮教授、北京医院孙铁英教授和北京大学人民医院安友仲教授分别担任各会场主席。围绕抗感染治疗中抗生素的选择与剂量调整，土耳其海斯特普大学医学院穆拉特.阿科瓦（MuratAkova）教授做了精彩报告，中南大学湘雅医院艾宇航教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿洪平教授、中国医科大学附属第一医院王玮教授和首都医科大学附属北京朝阳医院李文雄教授亦分别在4个会场进行了深入交流。现整理巡讲活动主要内容呈现。碳青霉烯类：耐药出现的帮凶，还是对抗耐药的同盟？细菌耐药严重威胁人类健康Akova教授指出，抗生素的广泛使用导致细菌耐药率升高，并造成健康维护成本增加。根据2014年世界卫生组织（WHO）公布的《抗微生物耐药全球监测报告》，大肠杆菌对第三代头孢菌素耐药率为8%~71%，对喹诺酮类耐药率为2%~65%；肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素耐药率为27%~35%，对碳青霉烯类耐药率为0%~11%。针对这一威胁，需要在细菌耐药监测、抗感染治疗和改善抗生素治疗管理等方面持续开展抗击细菌耐药行动。抗击细菌耐药之耐药菌监测产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌是非常重要的耐药菌，应根据耐药监测结果选择敏感抗生素。一项在大理市开展的监测结果显示，71株MTX-M型ESBL阳性大肠杆菌对青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖苷类和硝基呋喃类抗生素均具有一定耐药率，但对碳青霉烯类耐药率为0%。另一项在上海市开展的监测结果显示，在重症监护室（ICU）获得的肠杆菌科细菌对美罗培南的敏感率高于头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林/他唑巴坦。上述监测结果均提示，碳青霉烯类是治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染的适当选择。细菌主要通过质粒转移而传播对多种抗生素的耐药性，使用碳青霉烯类并不是诱导产碳青霉烯酶细菌的先决条件。法拉加斯（Falagas）等的一项研究结果显示，使用抗假单胞菌青霉素、喹诺酮类糖肽类和碳青霉烯类均为导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的危险因素，从而提示使用上述抗生素均可能选择出产碳青霉烯酶的病原菌。抗击细菌耐药之抗感染治疗碳青霉烯类可有效治疗产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染。一项分析纳入301例感染患者，使用不同方案进行治疗。结果显示，碳青霉烯类联合其他药物治疗的失败率最低（8.3%），优于不含碳青霉烯类联合治疗、替加环素单药治疗和多黏菌素单药治疗（P均＜0.05，ClinMicrobiolRev2012，25:682）。另一项研究使用碳青霉烯类治疗产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌引起的血流感染。结果显示，碳青霉烯类联合替加环素、氨基糖苷类或多黏菌素治疗，患者死亡率（19.3%）低于其他治疗方案（表），且联合治疗的患者生存率显著高于单药治疗（P=0.006，AntimicrobAgentsChemother2014，58：2322）。表含碳青霉烯的联合治疗，患者死亡率低于其他治疗方案当使用碳青霉烯类时，应根据药代动力学/药效动力学（PK/PD）参数调整剂量，以保证抗生素充分暴露。DALI研究表明，使用包括美罗培南在内的β-内酰胺类治疗重症感染患者，阳性治疗结果与血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的时间占给药间隔时间的百分比（fT＞MIC）达到50%相关。一项研究模拟了3种美罗培南给药方案以使fT＞MIC达到50%，增加美罗培南剂量至2gq8h并将输注时间延长至3h可获得最优的目标达成概率（图）。图美罗培南模拟目标达成概率抗击细菌耐药之改善抗生素治疗管理为抵御细菌耐药威胁，当前急需改善抗生素治疗管理，包括：①建立管理团队；②根据本地区细菌耐药监测结果调整用药指南，减少使用广谱抗生素进行经验治疗，以降低抗生素选择性压力；③在使用抗生素时应遵循早期、足剂量、短疗程的原则，并在治疗重症感染时应采用降阶梯策略以提高患者存活率；④建立抗生素处方检查制度。碳青霉烯类是耐药出现的帮凶，还是对抗耐药的同盟？针对这一开篇问题，Akova教授最后引用了中国古代哲学中阴与阳的概念给出了回答：“阴中有阳，阳中亦有阴，任何事物都有其对立面，对立面中又有其对立成分。碳青霉烯类既是耐药出现的敌人，也是对抗耐药的朋友，这是一个对立统一的整体。”这一回答令人击节称赞，而如何通过改善抗生素治疗管理以抗击细菌耐药，则更引人深思。针对危重感染患者，如何优化抗生素治疗以降低死亡率？关于急性肾损伤（AKI）和接受持续性肾脏替代治疗（CRRT）期间抗生素剂量的使用原则，艾宇航教授指出，感染是AKI患者的主要死亡原因，应在达到有效浓度以保证最大杀菌效果的同时，尽可能使药物副作用最小化。为此，需要根据PK/PD目标和可能病原菌的MIC值，优化抗生素给药剂量。例如，对于接受高通量CRRT的患者，如PK/PD目标确定为药物谷浓度（Cmin）＞4mg/L，则美罗培南给药剂量可从常规的0.5gq6~8h增至1.0gq4~6h。关于ICU危重患者接受抗感染治疗时的抗生素剂量调整，瞿洪平教授指出，对于危重患者，常规剂量抗生素治疗难以达到合适的血药浓度，需要根据抗生素PK/PD特性调整给药剂量以改善预后。危重患者常因第三间隙体液分布增加、接受液体复苏治疗或肥胖等而导致表观分布容积（Vd）增大，需增加初始剂量；同时，危重患者常伴有细菌耐药性增加、持续体液丢失，并因出现AKI而启动CRRT，出现这些因素时均需考虑增加维持剂量。关于治疗重症肺炎时的抗生素选择，王玮教授指出：①给予患者充分的起始治疗：通过评估可能的病原菌、分析病原菌耐药的可能性以选择合适的起始抗菌药物，并根据患者特点、感染部位和危险性评估以确定剂量、用法和疗程；②及时评估起始治疗的效果，如72h后症状仍无改善，应分析可能的原因并调整治疗方案；③考虑降阶梯治疗以降低死亡率，并根据病原学结果或临床治疗反应确定降阶梯转换时机。关于危重患者基于PK/PD的抗生素应用，李文雄教授指出，早期恰当应用抗生素可降低患者死亡率，为此需确定PK/PD目标。对于时间依赖型抗生素，需通过增加剂量、增加给药频率、延长输注时间以保证fT＞MIC达标。在确定抗生素治疗剂量时，应评估不同的PK/PD目标，并根据病原菌的MIC值、药物Vd和清除率选择起始剂量和维持剂量，必要时应实施治疗性药物监测（TDM）以及时调整用药剂量。