影响慢性肾病和糖尿病病人的肾脏病变恶化与逆转的机制

影响慢性肾病和糖尿病病人的肾脏病变恶化与逆转的机制上海明珠肾病医院专家王培顺介绍中医名家之后，幼承祖训，世代悬壶。毕业于潍坊医学院，后攻读于北京医科大学。博士生导师，曾获国家最高医学成就奖，被推崇为“中国肾脏病理学权威”。摘要慢性肾脏病在全球的发病率逐步上升，成为威胁人类健康的主要医学问题之一。其中，基因在人类对肾病的易感性和肾病进展中起到作用，而蛋白尿则是影响预后的独立预测因素。结合不同药物的治疗对尿蛋白加以控制，同时在膳食中注意蛋白量的摄入，可以控制糖尿病/非糖尿病肾病病人的肾功能减退，阻止疾病的进展，并已在动物实验甚至人类中观察到肾脏病变的逆转。在动物模型中，肾小球结构的逆转改变和肾小球结构的重建相关。该研究对肾小球毛细血管簇的三维重建，可对经治疗后硬化比例的消除和毛细血管的再生进行量化测量。其中，对毛细血管段的再生而言，居留细胞，以及肾源和肾外的祖细胞可能都起到了作用。本文陈述了我们对肾病变逆转起到最终作用的机制和可调节因子的最新理解。历史回顾在慢性肾脏病病人中，发展到终末期肾衰竭(ESRD)是常见现象，甚至不由初始病理决定。1830年开始，出现蛋白尿和血生化指标改变的肾功能不全定义为Bright's疾病。1931年，ThomasAddis在其著作《Bright's疾病的肾脏病变》中，提出对尿进行研究会对肾脏结构疾病的分类有益的观点。1939年，Addis提出了“渗透工作”的观念，并计算出该“工作”如何随着膳食中蛋白量的变化而变化。这些研究的一个提示是限制膳食蛋白可能对肾病病人有益。同时，1932年AlfredChanutin和EugeneFerris观察到，若将老鼠肾脏的四分之三去掉，剩余肾单位的功能将逐步恶化，出现进展性的氮质血症和肾小球硬化。剩余肾脏的肾小球病变与异常的肾小球滤过和蛋白尿相关。同时，蛋白尿被认为是肾小球的损害程度指标，尽管FranzVolhard和TheodorFahr在1914年，以及WilhelmvonMollendorf和PhiloppStohr在1924年就已经发现肾损害与尿中蛋白过多相关。1954年JeanOliver和他的同事们发现了肾小管细胞的细胞质中存在的蛋白小滴。他们认为这可能是肾小管对血浆蛋白质的重吸收过程出现损害的结果，并提出蛋白尿可能会在结构上和功能上都对肾单位造成损害。RobertPlatt在伦敦皇家医师学院的第二次Lumleian讲座中，报告说“我们已知在人类肾脏病中出现的功能性损害与动物实验中发现的一致，是可工作肾单位数量减少的结果。移除了80%肾组织的老鼠的剩余肾单位出现过度肥大现象，因为这些肾单位在正常情况下不会超负荷工作。”Shimamura和Morrison发现实验中，切掉动物的六分之五肾脏时，肾小球的透明样变化。六十年代末，Brenner取到了许多老鼠肾脏皮质层的肾小球，并研究出一种新的微创穿刺技术。通过这些方法，Brenner和同事们阐明了肾单位损失后肾脏自适应调节的病理生理学。他们发现在移除掉大部分肾脏后，参与肾小球的小动脉阻力降低而血浆流量上升。传入细动脉的弹性比起传出细动脉的弹性大大降低，提高了对肾小球毛细血管的压力，造成每个肾单位要承担更多的滤过任务。“这些改变提高参与肾单位的滤过能力，最小化了肾功能的降低，但却是有害的”。Brenner也发现对此类自适应调解进行控制的疗法可以降低GFR的下降和减少对肾脏的结构性损害。当时并未建立肾小球性高血压和蛋白尿之间的可能联系。不过，Cameron已经发现肾病综合症病人的病情进展比那些没有肾病综合症的人要快的多。这于Habib先前的发现一致。Habb发现局灶节段性硬化的病人若经皮质激素降低其尿蛋白，则不会发展到肾衰竭。1986年，老鼠实验推翻了认为尿蛋白本身有肾毒性并和损害进展相关的旧观点。此后，Eddy和Michael在一个肾病实验模型中，发现蛋白尿和间质细胞浸润的数量相关。有两项研究通过白蛋白的腹膜注射或移植垂体瘤在老鼠身上产生大量蛋白尿。在两项研究中，都对老鼠的肾小管产生了损害，并造成了巨噬细胞和T-淋巴细胞的间质炎症。当前培养出的(有着不同肾小球上皮细胞的)细胞让我们可以研究血浆蛋白对足细胞的功能影响;目前人们认为足细胞对肾脏病变的进展其到关键影响。上海明珠肾病医院专家又进一步讲到：肾脏疾病的进展性某些肾脏疾病，包括快速进展型血管球性肾炎，尽管很少见，但是恶化迅速，可以快速进入不可逆转的ESRD阶段。更多的常见肾病则进展不快，但依然有不同地恶化至ESRD的比率。遗传性肾脏疾病如常染色体多囊肾病中，恶化至ESRD的比率随基因分类而有很大不同。有多囊肾病1（PKD1）突变的病人病情更为严重，通常在54时会发展至ESRD，而PKD2突变的病人的肾功能衰竭大约要比前者迟20年。当肾功能低于正常的75%时，恶化会加快，可能在5到10年时间内需要替代疗法。在1型或2型的糖尿病病人中，有20-40%的病人在10到15年的肾功能稳定甚至超滤期后，会在尿中出现少量蛋白，范围大概是20–200μg/m或30–300mg/d（微量蛋白），提示存在早期的肾脏病变。若不予治疗，则有微量尿蛋白的1型糖尿病病人的80-100%，以及2型糖尿病病人的20-40%会发展到表现型肾病，如尿蛋白上升（UAE200μg/min或300mg/d），GFR下降，以及出现心血管疾病。出现大量尿蛋白时，GFR的下降速度是每年平均10-12/ml/min。已有表现型肾病的病人中，至少有三分之二会在发展到ESRD之前因CVD（发病率比正常人群高5到8倍）而去世。而接受透析的病人中，有21%会在1年内死去。长达25年的跟踪发现，非糖尿病的肾小球疾病病人中，包括IGA肾病，有30%的人会发展到ESRD。另外20%的肾功能将遭受损害，并一直恶化。膜性肾病的进展过程各有不同，有肾病蛋白尿者预后尤其不佳。长期来看，约有30%的病人会出现自发缓解，而剩余的三分之二则会存在不同程度的蛋白尿——一些人较不严重，肾功能可正常或保持稳定——但另一些人则会最终发展到ESRD。总的来看，在诊断出肾病的10-15年后，约有30-40%的人会出现严重的肾功能衰退。系膜增生性肾小球肾炎的和孤立血尿的绝大多数病人可以长期保持肾功能正常。尿蛋白很少的病人也有较好的长期预后，但存在大量尿蛋白的病人则可能发展到肾功能不全。原发性局灶节段肾小球硬化的非肾病病人有着良好的预后。实际上，这些病人中，在诊断出肾病的10年后，有超过80%的人都可以保持正常的肾功能。但若病人存在肾病蛋白尿，则疾病将是恶性的，有50%的人将在6到8年内发展到ESRD。啮齿动物和人类身上的基因研究肾脏疾病部分地是由基因决定的。因此，那些有着家族肾病史的人群发展到ESRD的风险比其它人要高3到9倍。不过，寻找与肾脏疾病相关的基因的工作并不太成功，只确定了几种单一的疾病基因类型，如多囊肾、芬兰型肾病综合症，以及局灶节段肾小球硬化。在慢性进展型的肾病中，由于肾素-血管紧张素系统在肾脏血液动力学、钠代谢以及肾小球的蛋白渗透性中的关键作用，所以，ACE的基因编码（描述突增/缺失的多态性），得到了特别的研究关注。ACEDD基因类型已表明可以提示IgA肾病的进展。类似地，D等位基因也是1型和2型糖尿病病人的发病和进展的独立风险因素，虽然其它研究没有发现在突增/缺失多态性和糖尿病肾病中不存在任何关系。ACE突增/缺失多态性与其说是预测疾病进展的因素，不如说是（非糖尿病蛋白尿型）肾病病人的ACE抑制相关肾脏保护的预测因素。一项前瞻性的大范围研究，共涵盖了超过10,000名的有或无糖尿病的肾病病人（基线值无严重肾功能不全），表明阿朴脂蛋白的ε等位基因是预测慢性肾脏病疾病进展的因素，独立于糖尿病状态、人种以及血脂含量。关联研究测试了有肾病家族史病人的共同继承的染色体域，对整个基因组进行探查。在染色体3q、10q以及18q上确定了几个肾脏疾病的基因座。对许多有2型糖尿病的日本病人进行超过80,000个的单个核苷多态基因座分型确定坍陷和细胞活动性1（ELMO1）基因属于对糖尿病肾病的易感基因（S15）。在确定肾脏疾病定量特性基因座（QTL）的一项研究中，FHH高血压鼠、MWF鼠、以及Dahl钠敏感鼠基于肾病抗性分类进行杂交，并对后代进行基因分型，确定肾损害指标。最后发现有十五个基因组与老鼠的肾病相关，其中有12个基因组在不同双亲品性的杂交鼠中出现。染色体2和3上的一个QTL基因座（称为Rf-2）与比马印第安人的肾病QTL相同，而染色体11上的老鼠QTL2则与非裔美国人和白人的人类染色体3q27上的肌酐清除率2QTL相同。老鼠的肾病QTL也许可以帮助确定人类身上的相应疾病基因位置。蛋白尿的关键地位以及使用RAS抑制剂降低蛋白尿蛋白尿的预测价值超滤蛋白不仅仅是肾脏损害的简单指标（70），同时也对肾脏危害很大。对糖尿病和非糖尿病的肾病病人而言，从蛋白尿可以看出肾病进展和最终结果。在REIN（雷米普利在肾病治疗中的功效）研究中，共有274名非糖尿病慢性肾病病人和出现临床蛋白尿的病人接受观察，与GFR的下降和到ESRD的进展相关的唯一基线因素是尿蛋白含量。现在在2型糖尿病病人身上也有类似发现（76）。在一项大规模的白人研究中，发现蛋白尿可以独立预测ESRD风险和整体的死亡率。对澳大利亚原著民的研究也发现尿蛋白提示着更高的ESRD和心血管疾病死亡率。在对100,000名健康人进行了长达17年的跟踪后，我们发现在基线蛋白尿和ESRD之间存在正相关关系。降低尿蛋白的肾脏保护作用非糖尿病肾病临床实验证据。降低尿蛋白总是可以延缓肾病进展。“肾病膳食调节研究（MDRD）”发现蛋白尿的降低总是可以让GFR下降速度减慢。REIN研究表明存在肾病蛋白尿的病人的GFR下降速度是那些蛋白尿较少病人的2到3倍。积极治疗总是可以在很大程度上保护好肾脏（雷米普利治疗后的GFR下降率每月0.39ml/min，安慰剂是每月0.89ml/min）。最后的结果是比起安慰剂，雷米普利可以降低50%的透析风险。ACE抑制的肾脏保护功能很可能是通过对尿蛋白的作用实现的，因为两组病人的血压类似。同时，残存尿蛋白越多，尿蛋白下降越快。REIN研究还发现，ACE抑制疗法在女性中的疗效比男性中要好。1型和2型糖尿病的临床实验证据。Bjorck等人发现雷米普利比β-受体阻滞药更能减缓GFR下降率。在另一项包含409名1型糖尿病病人的实验中，雷米普利可以显著减少恶化到ESRD病人的人数。对2型糖尿病而言也是如此。在一项“厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的实验”(IDNT)中，比起氨氯地平和安慰剂，发展到肌酐翻倍、ESRD或死亡的人数也显著减少。ACE抑制剂实验的综合分析证据。进展性肾脏疾病ACE抑制综合分析确定蛋白尿是慢性肾脏病进展的强风险因素，病人的病情越重，使用ACE抑制剂的好处越大。此外，已有研究发现经治疗后尿蛋白的早期变化和疾病的最终结果存在强关联，这再次确认了先前发现。肾小球硬化是否可以逆转？对人类的初步观察一例全身性红斑狼疮病人。在一位有肾病蛋白尿和全身性红斑狼疮的年轻女孩身上，针对尿蛋白的多药物治疗控制了她的蛋白尿并稳定了她的长期GFR。她服用一种ACE抑制剂以将舒张压控制在90mmHg以下。她的尿蛋白得到了显著减少。三年后，24小时尿蛋白又升到了24小时9克，该女孩得了严重的肾功能不全，同时没有指标显示存在活动的红斑狼疮。除了膳食中限制钠和蛋白外，该女孩同时服用一种ACE抑制剂和一种ARB，以及一种他汀药物，剂量视情况调整。6个月内蛋白尿得到了完全控制。7年后，24小时尿蛋白是0.1-0,2g，肾功能也得到了提升。该病例表明现在可以稳定甚至逆转疾病进展，甚至是在疾病的晚期阶段也是如此。胰腺移植病例。在一些经胰腺移植的1型糖尿病病人中，血糖控制在正常范围10年后，观察到了肾小球结构的重构，虽然肾功能没有恢复到移植前的水平。这些发现表明血糖正常可以导致糖尿病肾小球肾病病变的逆转，这将先前从动物实验上得到的数据扩展到了人类身上。REIN随访研究。REIN研究中接受雷米普利治疗的肾病病人继