微球的制备.

微球微球(microspheres)含义：指药物分散或吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球多数产品为灭菌的冻干流通性粉末。微球是一种微小球状实体的固体骨架物。大小在1-300微米，甚至更大。微球和微囊统称微粒(microparticles)分类：按载体材料生物学特点1.生物降解微球白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球等此类微球可口服、注射、栓塞给药。2.非生物降解微球聚丙烯酰胺微球、乙基纤维素微球、离子交换树脂微球。多仅供口服给药。按靶向性分类1.普通注射微球经静脉或腹腔注射后粒径在2微米以下的微粒被网状内皮系统吞噬，而达到肝、脾等部位。粒径在7-12微米的可被肺摄取，主要浓集于肺。2.栓塞性微球注射大于12微米的微球，可滞留于肿瘤部位的血管内发挥作用，提高药物浓度，增强药物作用时间。3.磁性微球在制备过程中将磁性微粒包入其中，用二度空间磁场在体外定位，使其具有靶向性。4.生物靶向微球制剂微球经表面修饰具有生物靶向性。特点：1.靶向性微球在体内特异性分布，使药物在所需要部位释药，提高药物有效浓度，降低药物毒性和不良反应，应用于肿瘤化疗极为有利。2.缓释与控释性属长效制剂，减少给药次数，消除药物峰谷现象。3.栓塞性微球直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，断绝养分，抑杀癌细胞，为双重抗肿瘤制剂。4.掩盖药物不良气味5.提高药物的稳定性，易氧化的胡萝卜素、对水敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油、樟脑混合物。6.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，如尿激酶、红霉素、胰岛素等7.使液态药物固态化便于应用和贮存如油类、香料、脂溶性维生素。8.将活细胞或生物活性物质包囊如胰岛、血红蛋白。在体内生物活性高而具有很好的生物相容性和稳定性。研究进展：20世纪70年代——粒径5微米-2毫米的微囊。20世纪80年代——1-10微米的微粒第三代——靶向性微球典型药物1.多肽微球注射剂亮丙瑞林——黄体生成素释放激素（LHRH）类似物，活性为LHRH15倍其微球注射剂缓释时间可达1个月由日本武田化学制药公司开发。2.免疫微球注射剂传统免疫手段——一定时间内，多次注射加强，使人体获得尽可能高的抗体水平。采用免疫微球注射——一次注射，抗原在体内连续释放数周甚至数月，产生持续的高抗体水平。3.壳聚糖微球壳聚糖具有比较好的生物相容性，分解产物无毒性，有促进伤口愈合，凝血，直接抑制癌细胞等作用，以壳聚糖为原料制备的各种药物微球制剂进展较快。成球材料：1.按材料来源分类：天然的、半合成的、合成的。2.按溶解性1）.水溶性材料白蛋白明胶等2）.水不溶性材料淀粉乙基纤维素3.按生物降解性1）.可生物降解的成球材料天然高分子材料多可生物降解，如白蛋白、淀粉、明胶等一部分合成高分子材料如聚乳酸、聚丙烯葡聚糖。2.）生物不可降解的成球材料一些合成高分子材料如聚丙烯、乙基纤维素。主要成球材料1.天然高分子材料最为常用，稳定、无毒，成球性好。1.）明胶——动物皮骨中的胶原的部分水解产物，不溶于冷水，能溶于热水、冷却后成凝胶，最为常用的成球材料之一，可口服或注射。2.)阿拉伯胶—常与明胶等量配合使用，用量为20—100g/L3.)海藻酸盐—多糖类化合物，稀碱从褐藻中提取，可溶于不同温度水中，常用海藻酸钠，由于加热可使其断键，破坏其粘度，故采用膜过滤除菌。4.）白蛋白—动物血液中分离提取，变性后无抗原性，比较理想的微球载体材料。淀粉—常用玉米淀粉，杂质少，色泽好，价格低廉，因不溶于水，故淀粉微球常用作动脉栓塞微球来暂时性阻塞小动脉血管。2.半合成高分子材料—纤维素衍生物1.）羧甲基纤维素盐—CMC-Na属阴离子高分子电解质，常与明胶配合作复合材料，CMC-Na遇水溶胀，体积可增大10倍，可单独做成球材料。2.）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）在强酸中不溶解，可溶于ＰＨ6的水溶液，分子中含游离羧基，可单独使用，或与明胶配合使用。3.）甲基纤维素（MC）—用于成球材料的用量10-30g/L，亦可与明胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等用作复合成球材料。4.）乙基纤维素—不溶于水、丙二醇、甘油，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。3.合成高分子材料1.）聚酰胺—尼龙，由二元酸和二胺类，或氨基酸经催化剂作用下聚合而成制得的结晶型颗粒。对大多数化学物质稳定，在体内不分解，不吸收，常用作动脉栓塞或口服给药。3.）聚酯类—迄今研究最多，研究最广泛的可生物降解的合成高分子材料，它们基本都是羧基酸或其内酯的聚合物。常用的羧基酸是乳酸和羟基乙酸。聚乳酸-研究最多的的可生物降解材料之一，它经FDA批准用于医用手术用线，及注射用微球，微囊，埋植剂的材料。聚羟基乙酸—可生物降解，无毒大多用于外科手术用线。制备方法：包埋法：在制备过程中将药物分散于基质中，再形成微球。吸附法：先制备具有网孔的微球，再加入药物溶液中得含药微球。制备要点：制备过程通常先用乳化法把药物分散成小滴（粒）即形成W/O或O/W的乳浊液再形成微球。1.加热固化法即用白蛋白遇热变性制备微球，将含药白蛋白水溶液用棉籽油乳化成W/O型乳浊液，将此乳浊液滴注到高温（130-180℃）的棉籽油中，搅拌，固化，分离，洗涤得微球。例：5-Fu微球取牛血清白蛋白250mg溶于1ml5-Fu溶液中，再与100ml含10%Span-85的注射用棉籽油混合，搅拌（2500r/min)再超声乳化。另取注射用棉籽油100ml加热至180℃，在搅拌(2500r/min)下逐渐加入上述乳浊液，保温180℃10min,继续搅拌至室温，加乙醚或石油醚200ml脱脂，离心（3000r/min)，弃去油相，沉淀依次用乙醚乙醇漂洗，再用含有0.2%聚山梨醇-80的生理盐水分散，并经超声波处理成均匀的注射液，微球直径约1微米。5-Fu为常用的抗癌药，但有抑制骨髓和胃肠反应的不良反应，制成微球可以增强癌细胞的吞噬，减少不良反应。本品主要分布于肝脏，而5-Fu主要在肝脏代谢。2.加交联剂固化法加热固化法通常会使热敏感药物分解，如用加热法制备多柔比星白蛋白微球，工艺温度达到100℃以上会导致大量分解。本法克服了加热法的缺点，但应注意药物对交联剂的敏感，如用戊二醛进行化学交联，带有氨基的药物（如甲氨蝶呤）可与戊二醛反应失活，失去抗癌活性。方法：将药物分散于基质材料的溶液中，加入加入交联剂固化成凝胶状，再分散成微粒分散系。例：丝裂霉素C微球按1：100（质量比）比例取丝裂霉素C和褐藻胶，先将褐藻胶用蒸馏水于80℃溶解成均一粘稠液体，浓度为6%，再依次加入丝裂霉素C和0.1%氯化钙溶液适量混匀，此混合液在交联固化剂的作用下形成交联网状结构生成凝胶，在加工撕碎成400-700微米直径的圆形微球，灭菌即得。3.溶剂挥发法（液中干燥法）系指从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微球的方法。连续干燥法工艺流程：将材料溶解在易挥发的溶剂中→将药物溶解或分散在材料溶液中→加连续相及乳化剂制成乳状液→连续蒸发除去材料中的溶剂→分离得微球注意：1）材料的溶液与水不混容，用水做连续相，加入亲水性乳化剂，称水中干燥法2.材料的溶液与水混容，用液状石蜡做连续相，加入亲油性乳化剂，称油中干燥法3）.控制干燥速度纳米粒（囊）概述：有天然或合成的高分子材料组成，粒径在10-100nm，可作为理想的静脉注射的药物载体，亦可供口服或其他途径。特点：1.组织透过性好2.靶向性好3.提高药物生物利用度和稳定性细胞直径几百个纳米，一般细菌的长度2-3微米，治病的病毒大小在几十纳米。长春胺口服生物利用度仅为25%将药物吸附在聚氰基丙烯酸乙酯（PHCA）纳米球上再口服生物利用度可达40%碘化油的聚氰基丙烯酸异丁酯（PiBCA）纳米粒增加狗的空肠给药生物利用度。维持血药水平时间从75min延长至105min.