急性心肌梗死早期β受体阻滞剂的应用

急性心肌梗死早期β受体阻滞剂的应用：临床试验与临床实践1.β受体阻滞剂治疗急性心肌梗死的作用机制心肌梗死后发生心血管事件的可能机制包括心律失常、心肌缺血、左室功能障碍和冠状动脉再栓塞。而β受体阻滞剂能够通过以下机制影响急性心肌梗死（AMI）的预后。⑴抗心律失常作用β受体阻滞剂通过和儿茶酚胺竞争心脏的β受体，阻断儿茶酚胺对心脏的正性肌力作用，降低窦房结和异位起搏点的自律性，减慢房室传导，延长有效不应期以及兴奋迷走神经，对抗交感神经对心脏的作用，抑制兴奋折返活动所致的心电紊乱，使AMI时的心电稳定性增加，减少室性心律失常的发生。⑵抗心肌缺血作用β受体阻滞剂通过阻断AMI患者的交感神经内分泌活动而达到降低血浆中儿茶酚胺和游离脂肪酸的浓度从而减轻儿茶酚胺和游离脂肪酸对心肌的毒性和对血管内皮的损伤作用，抑制血小板聚集，使TXA2的合成减少，TXA2/PGI2的比值减小，增强PGI2扩张血管、限制血小板聚集和保护受损的血管内皮的作用。同时，β受体阻滞剂还可以通过降低心率、抑制心肌收缩减少心肌氧需求量，通过延长舒张期灌流时间来增加冠状动脉流量。⑶预防动脉粥样斑块破裂β受体阻滞剂对心肌梗死患者的保护作用并不局限在抗心律失常和降低心率方面，而且与其抑制粥样硬化斑块破裂和血栓形成有关。β受体阻滞剂抑制儿茶酚胺对血压的影响、降低心率和心肌收缩力，可以保护血管防止斑块破裂，并减少斑块破裂复发的危险性。⒉STEMI急性期应如何选择和使用β受体阻滞剂?⑴循证医学证据西方的研究表明，对于无β受体阻滞剂应用禁忌症的STEMI患者早期应用β受体阻滞剂有明显的临床益处。无论是否接受溶栓治疗以及无论在STEMI早期还是后期，应用β受体阻滞剂均有明显的临床益处。溶栓前时代的多个临床试验（2.4万例患者在恢复期接受β受体阻滞剂治疗）的荟萃分析显示，7天死亡率RRR降低14%，长期死亡率RRR降低23%。ISIS-1试验入选1.6万例STEMI症状在发作12小时以内的患者对照使用阿替洛尔，结果可以将7天死亡率从4.3%降低到3.7%（p＜0.02，即每治疗千例患者，可挽救6条生命）。MIAMI试验入选5700例STEMI患者随机对比使用美托洛尔，结果显示美托洛尔组15天死亡率从4.9%降到4.3%。两个试验第1天末安慰剂组和β受体阻滞剂组的死亡率差别明显，并且持续存在。TIMI-II试验中所有患者接受阿替普酶静脉注射后随机接受美托洛尔，结果与急性事件发生后6天开始口服美托洛尔的患者比较，随访非致死性再梗死和再缺血的发生率明显下降。2005年3月ACC年会上发表了CCS-2试验在中国人应用的结果。该试验入选了约45000例STEMI患者，在常规溶栓和抗血小板基础上早期使用美托洛尔，结果30天的总死亡率美托洛尔组与安慰剂组分别是7.7%和7.8%（无统计学意义）。但细分心律失常死亡有明显减少（1.7%vs2.2%），心源性休克死亡增加（2.2%vs1.7%），其他原因死亡无统计学意义（3.9%vs.4.0%）。其中心源性休克增加主要发生在Killip心功能2~3级以上者。STEMI急性期使用β受体阻滞剂受益的机制包括β-受体阻滞剂可通过降低心率、体循环动脉血压和心肌收缩力来降低心肌需氧；通过降低心率延长舒张期，可以增加到缺血心肌尤其是心内膜下的灌注。因此，即刻β-受体阻滞剂治疗可以①降低没有接受溶栓治疗患者的梗死范围和相关并发症发生率；②降低接受溶栓治疗患者再梗死发生率；③降低致命性室性心动过速发生率。没有接受溶栓治疗的患者，静脉使用β-受体阻滞剂也有限制梗死范围的作用。⑵急性期应用的适应证ACC/AHA在2004年8月发表的《ST段抬高性心肌梗死治疗指南》对STEMI急性期应用β受体阻滞剂的建议如下：I类没有禁忌症的STEMI患者无论是进行溶栓治疗还是进行直接PCI，都应口服β受体阻滞剂治疗。（证据级别：A）IIa类没有禁忌症的STEMI患者，尤其有心动过速或高血压时，最好立即静脉注射β受体阻滞剂治疗。（证据级别：B）β受体阻滞剂治疗的相对禁忌症包括心率＜60bpm、动脉收缩压＜100mmHg、中～重度左室衰竭、周围循环灌注不良、休克、PR间期＞0.24秒、II°或III°房室传导阻滞、活动性哮喘或反应性气道疾病。可卡因导致的STEMI患者不应使用β受体阻滞剂，因为有可能加重冠状动脉痉挛的危险。如果静脉注射β受体阻滞剂导致不良结果，例如房室传导阻滞、严重心动过缓或低血压，则可通过静脉滴注拟β肾上腺能药物（即异丙肾上腺素1～5ug/min），迅速予以纠正。STEMI早期出现中度左室衰竭，在纠正心力衰竭之前，不能早期静脉应用β受体阻滞剂，但出院前有开始口服β受体阻滞剂的强适应证。⑶药物的选择与应用迄今的临床试验主要应用阿替洛尔（ISIS-1）和美托洛尔（MIAMI、TIMI-II和CCS-2），结果显示均可以明显受益。STEMI早期静脉应用β受体阻滞剂并不具有结论性，并且各个试验的治疗方案也不相同。ISIS-1试验在症状发作12小时以内的患者，即刻静脉注射阿替洛尔5~10mg后口服阿替洛尔100mg/日。MIAMI试验在入选患者分3次静脉注射美托洛尔15mg，然后每6小时口服一次50mg共48小时，之后100mg，2次/日口服。TIMI-II试验在入选患者静脉注射15mg美托洛尔后口服美托洛尔50mg，2次/日，然后100mg，2次/日。CCS-2试验首先给予静脉注射美托洛尔3支，每支5mg，共15mg，15分钟后患者情况许可，接着口服普通剂型美托洛尔，每6小时1次，每次50mg共2天，从第3天开始口服200mg控释片直至出院（最长观察4周）。迄今尚未完成对STEMI患者进行PCI但未溶栓治疗的β受体阻滞剂治疗随机试验。然而，将接受溶栓治疗患者的资料应用到PCI人群，可能还需要进一步研究。新近发表的CAPRICORN试验包括了PCI和溶栓治疗的患者，证明了β受体阻滞剂治疗梗死后一过性或持续性左室功能不全患者的价值。⑷临床应用中存在的问题有些医师在STEMI急性期没有开始β受体阻滞剂治疗，其原因是患者没有及时就诊，对相对或绝对禁忌症的担心，或在有其它现代治疗方法的背景下怀疑β受体阻滞剂的临床益处，这种情况在国内更为明显。CCS-2试验的结果显示，中国STEMI患者对美托洛尔的耐受性与西方同类研究如MIAMI等高度一致，并没有看到东西方人群对β受体阻滞剂的耐受性有任何的种族差异。此外西方的研究显示有适应证的患者中发生充血性心力衰竭或完全性房室传导阻滞的危险性为3%，心源性休克的危险性为2%。CCS-2的结果显示完全性房室传导阻滞的发生也没有显著高于对照组。因此中国STEMI患者无论是对β受体阻滞剂的静脉还是口服有效剂量，均有良好的耐受性。GPⅡbⅢa受体拮抗剂在急性心肌梗死治疗中的应用急性心肌梗死（AMI）是临床常见的严重心血管事件。随着溶栓治疗和直接经皮冠状动脉介入治疗的广泛开展以及阿司匹林和肝素等的联合应用，显著降低了急性心肌梗死患者的死亡率及再梗死率，但仍存在部分患者心肌组织水平灌注不良。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作为一种新型的抗血小板聚集药物与溶栓的联合治疗可以提高“罪犯血管”开通率、改善心肌组织水平的再灌注以及减少缺血性反复发作，从而提高直接PCI手术的成功率。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂目前已被成功地应用于不稳定性心绞痛、AMI、经皮冠状动脉介入治疗中。目前临床上应用的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要包括两大类：单克隆抗体及其合成制剂，前者有阿昔单抗(abciximab)，后者包括依替巴肽(eptifibatide)、拉米非班(lamifiban)和替罗非班(tirofiban)，均为静脉制剂。同时口服制剂塞米非班（xemilofiban）和来拉非班（lefradafiban）等也开始应用于临床研究。冠状动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂、出血以及血小板黏附、聚集、血栓形成是急性心肌梗死（AMI）等冠心病事件的主要发病机制。而血小板在血栓形成中发挥着关键的作用。血小板膜上的糖蛋白受体与血小板的活力密切相关。当冠状动脉粥样斑块破裂或血管内皮受损，使内皮下胶原组织暴露，与血小板受体结合，导致血小板粘附。同时在胶原、血栓素A2(TXA2)、凝血酶等作用下，血小板激活并释放TXA2。活化的血小板GPⅡb/Ⅲa受体暴露，改变与纤维蛋白原桥-受体结合的状态，纤维蛋白原交叉地与多个血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而使血小板通过纤维蛋白原的桥联作用黏聚成团——血小板聚集。血小板GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原或vWF结合是血小板凝集过程中最后的共同途径。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过选择性地与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合，竞争性地占据了血小板膜上的结合位点，使受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。既往临床上使用的抗血小板药物仅阻断血小板激活的某个中间环节，而血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过抑制血小板性血栓形成的最后共同途径而发挥抗血小板作用，其效果更好。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联合直接PCI应用和作为溶栓的辅助药物在急性心肌梗死的应用，目前已有大量临床试验进行了探讨：早期应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与急诊PCI联合治疗AMI可提高梗死相关血管（IRA）的开通率，增加急诊PCI术后IRA的TIMI3级血流率，改善心肌再灌注。EPIC试验证实：急诊PCI与阿昔单抗联合治疗AMI，可显著减少AMI患者PCI术后30天的心脏不良事件发生率和6个月血管重建率。RAPPORT研究亦表明：AMI行急诊PCI的患者使用阿昔单抗可获得比传统急诊PCI更优越的疗效：术后30天靶血管再次血运重建率及心脏复合终点事件显著下降。CADILLAC试验评价了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和/支架置入治疗AMI的疗效，结果显示AMI患者直接PCI联合应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗可明显降低AMI患者术后30天心脏复合终点事件发生率及亚急性血栓形成。ISAR-2试验及ADMIRAL试验亦获得相似的结果。最近，JeffreyS.Berger等研究表明，269例急性心肌梗死患者在症状发生24小时内进行直接或补救性PCI，接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗患者的平均3年死亡率是1.9%，而没有接受该类药物的3年死亡率是15%。进一步的研究显示，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的长期死亡率明显降低，其危险比为0.159。deLuca等人分析了2l项关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗AMI的临床随机对照研究，结果显示直接PCI联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗AMI，能显著降低AMI的近期及远期病死率以及30天再梗死率。由于大剂量溶栓剂与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用增加出血等并发症，目前GPⅡb/Ⅲa抑制剂与溶栓治疗合用的研究方向重点在GPⅡb/Ⅲa抑制剂与减量纤溶剂的合用。TIMI-8是第一个联合应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和溶栓剂的临床试验,该试验评价了阿昔单抗与rtPA联合应用的疗效。结果显示联合治疗组较对照组（溶栓组）24小时血管开通率显著提高，缺血事件明显减少，而出血事件未见增加。IMPACT急性心梗试验及链激酶-Eptifibatide试验均显示联合用药组在90分钟时IRATIMI3级血流率均显著高于安慰剂组。PARADIGM试验评价AMI患者中，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂拉米非班与溶栓剂rtPA或SK联合应用的临床疗效。结果表明联合治疗组可明显增加“罪犯血管”再通率,也可减少心肌缺血的复发。拉米非班最大剂量组血小板聚集抑制达90%，死亡和再梗死率两组无明显差异。但全量溶栓剂与全量拉米非班联合应用可增加出血并发症。目前低剂量溶栓剂合用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床试验主要有SPEED试验和TIMI-14试验。SPEED试验联合应用低剂量溶栓剂Reteplase和GPⅡb//Ⅲa受体拮抗剂Abciximab可改善早期TIMI3级血流,TIMI2级或3级血流(76％)高于单纯Abciximab组(52％)和单纯Retelase组(73％)。TIMI-14试验比较联合应用低剂量溶栓剂和血小板