川崎病学习资料

川崎病的治疗经验及进展北京大学第一医院闫辉首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗，25%的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、EB病毒、耶尔森菌等，Yoshioka等曾经对KD急性期患儿外周血进行序列分析，表明TCRVβ2和TCRVβ6.5选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素C型(streptococcalpyrogenic.ExtoxinsC,SPE-C)抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素-1(toxicshocksyndrometoxin-1,TSST-1)和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素(Y.pstb-derivedmitrogen,YPM))等对KD发病机制中具有超抗原性的病原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明KD的发病与热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）有关。人类线粒体P1蛋白与细菌HSP具有显著相关和同源性。尤其是HSP65具有极强的免疫活性。推测KD的发病是由细菌来源的HSP65和自身线粒体P1蛋白引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在6月龄到5岁之间这个容易患感染性疾病的年龄高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在。KD急性期存在明显的免疫调节异常,免疫活化细胞激活是KD的基本免疫病理改变。KD急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-８、IL-10、IL-15、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）单核细胞炎性因子1αβ（MIP-1αβ）、可溶性Ｅ－选择素（sE-selectin）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、G-集落刺激因子（G-CSF）、M-集落刺激因子（M-CSF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）和神经生长因子（NGF）等。核转录因子（nuclearfactorkappaB，NF-κB）为控制细胞内信号传导的转录因子。KD急性期外周血单核-巨噬细胞及Ｔ淋巴细胞的NF-κB活化（尤以前者明显）NF-κB促进细胞因子转录，过度产生细胞因子。TNF-α作为刺激NF-κB活化最重要的前炎症因子发挥着尤其重要的作用，这一点我们在后面治疗的时候也会再提到。最后呢，还有一个推测的病因就是遗传因素，像我们前面提到的为什么有人患病，还会反复患病，为什么同样是发达国家，日本和美国发病率有十倍只差？目前已经有大量临床遗传学研究认为基因多态性在川崎病的发生提供了重要的遗传基础。我们简单回忆一下KD的临床表现和诊断：采用日本川崎病研究班推荐的川崎病诊断标准(2002年2月修订，第5版)进行诊断。本病病因不明，4岁以内婴幼儿患者占大多数，临床表现分为主要症状和参考项目。主要症状1、发热持续5天以上。2、双侧眼球结膜充血。3、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血。4、不定形皮疹。5、四肢末端变化：［急性期］手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑;［恢复期］甲床皮肤移行处膜样脱皮。6、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。符合上述主要症状５项以上者即可诊断，４项附合，但在病程中经二维超声心动图或心血管照影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。（幻灯5）下面我们进入到重点内容，谈谈川崎病的治疗进展。先给大家一个印象，大家看这个图示，对一个确诊川崎病急性期的儿童，我们先给他大剂量的丙种球蛋白输注和中等剂量的阿司匹林口服，对于75-90%的患儿体温会在1-2天内降至正常，所有的临床症状体征迅速消失，并出现一些恢复期的像甲床周围的膜状脱皮等，炎症指标比如说WBC、CRP等也会迅速下降接近正常，在体温正常3-5天的时候我们就会考虑将阿司匹林减为小剂量并根据冠脉情况维持一段时间。一般来讲随访2-3月如果冠脉正常可以考虑停药，但如果冠脉有扩张甚或冠脉瘤的形成，就需要服更长时间一直到随访正常，而对于大于8mm的巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成的还需要加服华法令。具体的剂量等我们会在后面具体来讲。然而，并不是所有的孩子对这种治疗都有奇效，这里我们就引进一个概念叫丙种球蛋白无反应。所谓丙种球蛋白无反应指大剂量静脉丙种球蛋白输注完成36小时后体温仍高于38℃。在不同的地区大约有10-25%的川崎病患儿表现IVIG无反应，那么对于这些不太幸运的孩子怎么办呢？这是的治疗方案其实是有选择的，不同的国家、医院、甚至不同的专家有自己的倾向和选择。但总体来说，到目前为止大家倾向于两个方案，就是重复应用1-2g/kg的大剂量丙种球蛋白或者改用大剂量甲泼尼龙治疗，当然，也还是需要继续联合中等剂量的阿司匹林。经过这些治疗后又有一大半的患儿体温恢复了正常、临床显著好转、炎性指标恢复。可是，还有那么极少一部分，大约在5%作用的患儿仍不见好转。这时候还有的医生选择重复丙种球蛋白，但大多数人认为这样做可能不会有希望，因此，开始尝试应用各种各样的免疫抑制剂、细胞因子拮抗剂等，尤其是TNF-α拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂在近些年取得了很多新的经验和体会，极具前景，甚至有人提出当受此应用IVIG无反应时就应该选择TNFα拮抗剂，或从开始治疗就应该将这些药和IVIG联合应用，会达到更好的保护冠脉的作用，而且已经开始了一些前瞻性的研究。这些药物在我国应用较少，在我们工作中的应用虽然也证实非常安全、有效，但何时应用是最佳时机等等这些问题，还需要更大规模的研究。在极少一部分对各种治疗效果都不会的患儿，血浆置换往往仍然是有效的。但是这毕竟是一个有创性的治疗，应用起来还是更加保守一些。最后，不管应用的是什么方法，恢复期都是小剂量阿司匹林抗血小板治疗，像我们前面提到的如果伴随巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成加用抗凝治疗。相信大家对整体的治疗思路有一个了解了，那么我们下面就把它们分解开，一个一个讨论。我们可以看到，阿司匹林基本上从急性期到恢复期贯穿始终，那么，我们先说阿司匹林。阿司匹林(ASA)：为治疗本病首选药物，它根据剂量不同，分别具有抗炎、抗血小板作用。其作用机制是抑制环氧酶，减少前列腺素的合成。美国心脏协会(AHA)提出，推荐大剂量ASA，口服剂量为80-100mg/(kg.d)，持续用药至病程14天，以后3~5mg/(kg.d)，至病程6~8周。但大剂量ASA抑制内皮细胞环氧酶阻止PGI2合成，促进血小板聚集；损伤肝细胞。亚洲国家一般采用中等剂量，即口服剂量为30-50mg/(kg.d)，热退后3-5mg/(kg.d)，每日1次，一般持续用药达2个月，根据冠状动脉有无损害决定具体的疗程。应用中等剂量可以取得和大剂量同样的疗效，而减少肝毒性等不良反应的发生，因此，国内一般都在急性期采用中等剂量的阿司匹林治疗。在恢复期则都采用小剂量阿司匹林，取它的抗血小板作用。IVIG防止川崎病并发冠状动脉病变的机理：其作用机理可能为：①GG的Fc段和巨噬细胞、效应细胞表面的IgFc受体结合，从而抑制了免疫细胞的活化；②GG可使抗独特型(idiotype)抗体的修复(抗原进入机体后导致特异抗体的产生，当达到一定量时将引起抗Ig分子独特的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答的稳定平衡)；③GG含有细胞因子自身抗体，中和细胞因子,中和KD特异抗原和超抗原(毒素)作用。④GG抑制核转录因子（NF-κB）活化,抑制炎性细胞因子产生,发挥抗炎作用。大剂量IVIG治疗的适应证：大剂量IVIG治疗使川崎病的预后发生了极大的变化，冠状动脉瘤的发生率由25%降至了5%。国际上对于IVIG治疗的用法和适应证也有一定的争议。IVIG疗法的适应证：美国心脏协会(AHA)提出，川崎病急性期患儿均应用IVIG疗法。日本川崎病研究组IVIG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者，多采用原田计分法：①白细胞数12*109/L;②血小板数350*109/L；③CRP强阳性(4.0mg/dl)；④血细胞比容0.35；⑤血浆白蛋白35g/L；⑥年龄≤12个月；⑦性别，男性。以上计分方法在发病7天内计分，每项为1分，计分为4分以上为IVIG疗法的适应证。我国多数推荐10日内应用，就医时已经超过10天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉/CRP仍高，也予IVIG治疗。IVIG的使用方法：采用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗。目前国际上多推荐使用IVIG单次剂量为2g/kg，10~12小时输入，取得较好疗效。或用量1g/kg，5~6小时输入，每日1次，共2日。时间方面像前面讲到的，我国多数推荐10日内单剂IVIG2g/kg，就医时已经超过10天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉/CRP仍高，也予IVIG治疗。在这个时间范围内，最理想的时间是4-7天，过早的应用（起病5日内）推测可能需要再次IVIG治疗。再次使用IVIG需要注意作为大量的大分子(IgG分子量16万)蛋白输入可能使血液黏稠度异常增加。而且，仍有表现为无反应的可能，有研究表明，首次IVIG不反应者为15.4%，重复使用的结果仍不反应者为7.5%。糖皮质激素在川崎病中的应用：众所周知，糖皮质激素是大多数血管炎治疗中最重要的药物之一，然而，在川崎病的治疗中是最有争议的药物，在近30多年中可谓几经周折。1979年Kato等应用糖皮质激素治疗川崎病的观察，认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成，单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为65%，从此以后激素在川崎病的治疗中变成了非常谨慎的药物。但Cremer等(1988年)采用ASA及泼尼松龙合用治疗KD证实在联合ASA的情况下，激素没有增加冠状动脉瘤的危险。但无论如何，激素不再是KD的一线治疗药物了。目前，激素只用于丙种球蛋白耐药时，与阿司匹林联合使用。剂量甲泼尼龙30mg/kg.d，2-3小时内输注，连用1-3天。大多数情况下，应用甲泼尼龙可以使体温迅速下降，炎性指标也迅速恢复正常。这里说明一点，应用甲泼尼龙冲击治疗不同于急性期普通剂量泼尼松,它可能直接作用于细胞膜上皮质激素受体,起细胞膜稳定作用,阻碍活化机制为特征，其结果抑制核转录因子（NF-κB）,增强IκB,抑制各种细胞因子,抑制环氧合酶2(COX2)和阻断细胞凋亡诱导的强力免疫应答和炎症作用。下面来说TNFα拮抗剂，众所周知，KD是一个剧烈的炎症性疾病，已经证实有TNF-α和IL-6的显著升高，在KD急性期时TNF-α受体也被发现显著升高。KD模型小鼠可以通过应用TNF-α抑制剂避免冠脉损害，而应用TNF-α受体-1缺陷小鼠制作同样的KD模型小鼠没有发生冠脉损害，更是证实了TNFα在KD发病中尤其是动脉瘤形成中的重要作用。那么TNFα是怎样造成严重的血管损害呢？我们知道TNFα是最重要的前炎症因子，可以有效有力的刺激NF-kb的活化从而引起细胞因子风暴式的转录合成。TNFα还可以活化巨噬细胞促进TNF-α受体的生成和释放。它还可以通过增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；可以活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和(或)软骨细胞产生组织降解酶。TNF-α的拮抗剂分为两类：分别为单克隆抗体和可溶性TNF-α受体，它们有什么差别呢