我国科学家揭示中缝背核神经元跟奖赏的关系

我国科学家揭示中缝背核神经元跟奖赏的关系北京生命科学研究所罗敏敏实验室结合光遗传学，膜片钳技术，在小鼠研究中揭示了中缝背核神经元跟奖赏的关系。北京生命科学研究所罗敏敏实验室结合光遗传学，膜片钳技术，在小鼠研究中揭示了中缝背核(DorsalRapheNucleus,DRN)神经元跟奖赏的关系。相关文章发表于2014年3月19日的《Neuron》杂志上。处理奖赏信号是大脑的基本功能之一。奖赏系统的紊乱一方面会导致快感缺失、抑郁和精神分裂，另一方面又会导致各种形式的成瘾。DRN是位于中脑的神经核团，其代表神经元类型是五羟色胺(serotonin)。由于五羟色胺与快感缺失、焦虑、抑郁等精神疾病密切相关，因而大家认为DRN可能参与了奖赏信号的调节。但DRN与奖赏的确切关系一直存在争议，一个流行的理论认为DRN通过释放五羟色胺来拮抗多巴胺系统从而介导行为抑制并编码惩罚行为。罗敏敏实验室的研究人员结合光遗传学，膜片钳技术，清醒小鼠在体电生理记录和一系列的行为学实验检验了中缝背核神经元和奖赏的关系。与传统理论预期相反的是，他们发现激活DRN神经元产生非常强烈的奖赏效应而非惩罚。这个奖赏效应可以提供强大的快感和动机以维持小鼠形成经典的条件位置偏爱，颅内自刺激，介导快速精确的奖赏学习。中缝背核神经元在奖赏行为中被激活，而此类激活足以使大脑皮层单个神经元的活动状态产生目的性的变化。进一步的研究证明，引起奖赏效应的DRN神经元不仅能释放五羟色胺，还能释放谷氨酸，而且谷氨酸的释放依赖于一种并不常见的谷氨酸囊泡转运蛋白VgluT3。利用特异性基因敲除的小鼠品系，他们证明，五羟色胺和谷氨酸这两种神经递质都参与了DRN神经元奖赏信号的表达，而且它们的角色侧重点不同。谷氨酸主要提供了基本的奖赏动机，而五羟色胺则负责在更复杂、更具挑战的任务情况下将这种动机维持在一个较高的水平。这项研究的意义在于：直接证明了DRN神经元编码奖赏，阐释了DRN谷氨酸和五羟色胺在奖赏信号中的角色;表明DRN是脑内奖赏环路的重要组成部分，为深入理解脑内奖赏信号机制和五羟色胺的功能提供了重要的启示，为从多递质联合作用的角度开发治疗抑郁和精神分裂等情绪性疾病的药物揭示了方向。我所与北京师范大学联合培养的博士生刘志祥和PTN项目博士生周景峰为本文共同第一作者，本文其它作者包括我所与协和医学院联合培养的博士生李毅、胡飞、技术员卢尧、我所与协和医学院联合培养的博士生马明、我所与清华大学联合培养的博士生张举恩和王达青、PTN项目博士生曾佳为、罗敏敏实验室技术员冯琦茹、鲍君红、华盛顿大学医学院的Ji-YoungKim和陈宙峰以及法国INSERM研究所的SalahElMestikawy。我所罗敏敏博士为本文通讯作者，该研究由科技部973及北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。原文摘要：DorsalRapheNeuronsSignalRewardthrough5-HTandGlutamateZhixiangLiu,JingfengZhou,YiLi,FeiHu,YaoLu,MingMa,QiruFeng,Ju-enZhang,DaqingWang,JiaweiZeng,JunhongBao,Ji-YoungKim,Zhou-FengChen,SalahElMestikawy,MinminLuoThedorsalraphenucleus(DRN)inthemidbrainisakeycenterforserotonin(5-hydroxytryptamine;5-HT)-expressingneurons.SerotonergicneuronsintheDRNhavebeentheorizedtoencodepunishmentbyopposingtherewardsignalingofdopamineneurons.Here,weshowthatDRNneuronsencodereward,butnotpunishment,through5-HTandglutamate.OptogeneticstimulationofDRNPet-1neuronsreinforcesmicetoexplorethestimulation-coupledspatialregion,shiftssucrosepreference,drivesopticalself-stimulation,anddirectssensorydiscriminationlearning.DRNPet-1neuronsincreasetheirfiringactivityduringrewardtasks,andthisactivationcanbeusedtorapidlychangeneuronalactivitypatternsinthecortex.AlthoughDRNPet-1neuronsareoftenassociatedwith5-HT,theyalsoreleaseglutamate,andbothneurotransmitterscontributetorewardsignaling.TheseexperimentsdemonstratetheabilityofDRNneuronstoorganizerewardbehaviorsandmightprovideinsightsintotheunderlyingmechanismsoflearningfacilitationandanhedoniatreatment.