左室射血分数正常的心力衰竭

胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-261左室射血分数正常的心力衰竭:日益突出的问题近年来，研究发现,约45%以上的慢性心力衰竭患者左室射血分数相对正常，称之为收缩功能尚存或舒张性心力衰竭（diastolicheartfailure，DHF)。由于缺乏有效的早期诊断方法以及经循证医学证实的治疗手段，此类心衰成为日益突出的问题，为各国心脏病学者所重视，是目前心血管领域的研究热点之一。2007年，欧洲心脏学会（ESC）将这类心衰改称为左室射血分数正常的心力衰竭（HeartfailurewithnormalLVEF，HFNEF），并发表了有关该疾病的专家共识。一，HFNEF＝DHF？临床流行病学研究显示:HFNEF常见于老年患者,以女性多见。与收缩性心力衰竭（SHF）相似,HFNEF的发病率和死亡率相当高(1年死亡率20%),且患病率在不断攀升。其常见的基础疾病为高血压、糖尿病和/或冠心病。这些疾病常常伴有心肌肥厚、缺血，间质纤维化,并进而导致心室舒张时间延长,心肌僵硬度增加。因此，通常认为舒张功能异常是其中的主要原因,并常常将左室射血分数正常的心衰称之为DHF。事实上，由于心肌的收缩功能和舒张功能本身互为影响和依存，很难发现单纯的舒张性心功能不全。即使是肥厚性心肌病，曾被认为是单纯的舒张性心功能障碍的典型，但经影像学检查发现，尽管射血分数在正常范围内，也存在着亚临床型的收缩功能异常。现有的研究也证实，DHF时收缩功能并非完全正常，而是收缩和舒胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-262张功能均有异常。因此，DHF的提法值得商榷，目前的趋势是将心力衰竭分为左室射血分数下降的心力衰竭（HeartfailurewithreducedLVEF，HFREF)和左室射血分数正常的心力衰竭（HFNEF）两大类。对于不伴LVEF降低的心衰,建议在临床诊断及研究中称之为HFNEF或左室射血功能尚存的心衰,而不称为DHF。当然，左室射血分数何谓正常，尚无统一标准，一般以≥40%-50%为正常。尽管各种分类的定义存在一些差异，在现阶段，大多数情况下，DHF和HFNEF可以通用。二，神经激素和内皮功能异常在HFNEF发病机制中的作用HFNEF或称DHF基本的病理生理改变为心室松弛异常和/或心肌僵硬度增加、心肌肥厚等。舒张期心肌细胞内Ca2+超负荷、肌丝收缩蛋白功能异常及细胞外基质成分改变（间质胶原重构）可能是其中的主要原因。而神经激素和内皮功能异常无疑在其中起着重要的作用。已经证实,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)长期激活可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬度,使心肌舒张功能下降。其机理可能是血管紧张素Ⅱ长期刺激使肌浆网ATP依赖性钙泵活性降低,受磷蛋白磷酸化,钙调蛋白表达下调,从而使舒张期细胞内Ca2+超负荷及重摄入肌浆网延迟,同时血管紧张素Ⅱ长期刺激可使细胞外基质中Ⅰ型胶原含量增加而Ⅲ型胶原减少,心肌顺应性降低。Ca2+超负荷与DHF有着密切的关系。问题是Ca2+超负荷在什么胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-263情况下导致DHF，什么状态下导致SHF，值得探讨。三，HFNEF诊断：专家共识对于HFNEF或称DHF的诊断，比较复杂，主要依靠临床综合判断。过去主要采用多普勒超声二尖瓣血流频谱图来检测左室舒张功能，通过测定舒张早期峰值血流速度（E峰）、舒张晚期峰值血流速度（A峰）、舒张早期与晚期峰值血流速度之比（E/A）来进行判定。当舒张功能受损时，舒张早期充盈受损，舒张晚期心房代偿性收缩加强，E/A比值呈相反的改变，即E/A1。但是，当病情进展、左室顺应性进一步下降时，左室充盈压升高，导致左房代偿性收缩增强和舒张早期充盈增加。此时，舒张期二尖瓣血流反而呈相对正常的图形，即E/A1，又称二尖瓣血流的“假性正常化”。可见，仅采用E/A比值来判断左室舒张功能障碍有着很大的局限性。新近公布的2007年欧洲心脏学会心衰和超声组发布的诊断标准，核心是满足三个条件，值得借鉴。1，存在心力衰竭的症状和体征；2，左室射血分数正常或轻度异常：LVEF50%和左室舒张末期容积指数(LVEDVI)97ml/m2；3，左室舒张功能不全的征象：主要通过创伤性血流动力学检测如心导管技术，或非创伤性检查如组织多普勒超声心动图和超声血流多普勒技术，以及心力衰竭的生物标志物B型钠尿肽（BNP）或N末端钠尿肽前体（NT-proBNP）的升高等三条途径，来获得左室舒张功能不全的证据。事实上，由于心导管检查的有创性，临床使用受到限制。因此，临床多采用超声技术，结合临床症状和生物标志物检查来综合判断HFNEF（参考图1）。胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-264国内诊断标准:中国心力衰竭协会(CHFA)在2001年第六届全国心力衰竭学术会议进行了第二次修订(参考文献4)。四，HFNEF治疗:指南推荐HFNEF治疗至今尚无确凿的循证医学证据。2005年美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)颁布的《成人慢性心力衰竭诊疗指南》对于LVEF正常的心衰患者作出以下治疗推荐:■Ⅰ类推荐建议依照现有指南来控制患者的收缩期和舒张期高血压(A级)；对于合并房颤的患者,建议予以控制心室率(C级)；建议给予利尿剂以控制肺淤血及外周水肿(C级)。■Ⅱa类推荐对于合并冠心病的HFNEF患者,若有症状或证实存在心肌缺血对心功能有负面影响,进行冠脉血运重建术是合理的(C级)。■Ⅱb类推荐对于合并房颤的HFNEF患者,恢复和维持窦性节律可能有助于改善症状(C级)；应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或钙拮抗剂来控制血压,可能有效地将心衰症状最少化(C级)；应用洋地黄能否将心衰症状最少化,目前仍不确定(C级)。胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-265图1，2007年ESC推荐的HFNEF诊断流程胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-2662008年ESC颁布的《急/慢性心衰诊断及治疗指南》也指出,目前缺乏可靠的治疗方法来降低HFNEF的发病率和死亡率。应用利尿剂可控制水钠潴留,并能缓解呼吸困难及水肿。此外,控制合并房颤患者的心室率及合理治疗高血压和心肌缺血也很重要。对于合并高血压的HFNEF患者,推荐给予积极降压治疗(通常联合多种不同作用机制的药物),ACEI和(或)ARB可作为一线用药。总之，有关HFNEF或称DHF的治疗，目前尚缺乏统一的治疗指南。钙离子拮抗剂和β受体拮抗剂是治疗DHF的一线药物。DHF的治疗关键为病因治疗，在能够引起舒张性心衰的疾病中，高血压病、冠心病及心脏瓣膜病具有相对特异的治疗目标，如降压、逆转心室肥厚、瓣膜置换、改善心肌血供等，以预防和改善心肌缺血、心肌肥厚，调整心肌和心肌外结构异常。利尿剂可以改善症状，但应从小剂量开始。抑制神经体液活性能够降低左室舒张期压力，血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体（ARB）拮抗剂和醛固酮拮抗剂因能逆转心室肥厚，抑制神经体液系统的激活，可用于DHF的治疗。一般情况下，正性肌力药物不用于DHF的治疗，对收缩功能正常的患者，应用洋地黄类药物没有益处，且可能加重舒张期钙负荷，使舒张功能进一步恶化。此外，Fukuta等在临床试验的基础上,首次提出他汀类可以降低DHF病人的病死率,其原因可能为抗心肌纤维化、轻度降血压及增加动脉壁的顺应性（参考文献5）。五，有关HFNEF的几个临床试验结果胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-267由于HFNEF患者通常伴有左心室肥厚和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,应用ARB或ACEI不仅能通过阻断RAAS降低血压—HFNEF进展的主要因素,还能影响心血管重构。因此,ARB或ACEI治疗HFNEF在理论上是合理的。但事实上，一项涉及3023例HFNEF患者的随机双盲安慰剂对照研究(CHARM-preserved)发现,经坎地沙坦治疗3年后,治疗组与对照组主要终点事件(心血管死亡或心衰住院)发生率无显著差异。另一项入选850例HFNEF患者的PEP-CHF(培哚普利治疗老年心衰患者)研究也未能证实,应用培哚普利治疗3年能降低主要终点事件(死亡和心衰住院)发生率。近来，国际上首个最大规模治疗HFNEF的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究:I-PRESERVE（Irbesartaninheartfailurewithpreservedsystolicfunction）的结果公布，这是评价ARB(厄贝沙坦)降低HFNEF发病率、死亡率和心血管住院率的作用以及用药安全性的一个试验。研究入选了4128例年龄≥60岁,LVEF≥45%,纽约心功能分级(NYHA)≥Ⅱ级的HFNEF患者,其中老年女性较多，符合HFNEF流行病学数据。受试者之前接受ACEI、β受体拮抗剂或螺内酯等基础治疗，然后被随机分入厄贝沙坦300mg组或安慰机组,平均随访时间为49.5个月。结果显示，两组主要终点（死亡，因心衰入院，心肌梗死，不稳定心绞痛，脑卒中或心律失常的复合终点）均无显著差别。该研究同既往类似研究的结果一样，均未能证实ARB治疗HFNEF的有效性。可见，HFNEF的防治任重而道远。六，中医药对HFNEF的研究胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-268中医中药对于SHF做了大量的研究工作，显示了祖国医学在治疗慢性心力衰竭方面存在着得天独厚的优势。但对DHF，虽然也有一些报道，但缺乏深入的疗效和机制方面的研究。由于DHF诊断方面的相对困难，现有的有关中医中药治疗DHF的报道，多采用E/A比值等传统的左室舒张功能指标来判定疗效，存在一定的局限性。有些临床研究诊断标准不规范，缺少对照，观察指标相对简单，使得整个结论缺乏说服力。兹将2006-2007年几个有关DHF的中医药临床研究结果简述如下。1，刘泽银等报道了邓铁涛暖心胶囊治疗80例DHF的临床研究（广州中医药大学学报，2007年11月第24卷第6期）结果。治疗组在常规西药治疗基础上加服暖心胶囊(由红参、熟附子、薏苡仁、橘红、三七等组成)，与对照组相比，治疗后中医证候评分、心功能分级评估、复发率和病死率、6min步行距离等指标均显著好转。（观察指标简单，与SHF的观察指标相类似，缺乏有说服力的DHF相关观察指标）2，徐立宏等观察了通心络治疗60例DHF的临床结果（辽宁中医药大学学报，2007，第9卷第1期）。与西药基础治疗组相比，加服通心络组在临床症状、E值、A值、E/A方面均显著改善。（显然这些观察指标缺乏说服力）3，魏美琴报道了复心汤治疗80例冠心病DHF的临床观察结果（中西医结合心脑血管病杂志2007年12月第5卷第12期）。与常胡婉英工作室业务学习报告会材料09-2-269规西药（ACEI，β受体阻滞剂、钙拮抗剂）组相比，加用复心汤（人参、黄芪、丹参、郁金、当归、熟地黄、炙甘草等)组在一般症状、超声心动图测量左室舒张功能指标,包括E峰（↑）、A峰（↓）、E/A（↑）、E峰减速时间(DT)（↓）等方面显著好转。4，李眺等探讨了活血化瘀法治疗DHF的作用和地位（陕西中医2007年第28卷第10期）。5，李振军研究了仙人活心胶囊对60例DHF患者血浆脑钠素值的影响（中国优秀博硕士学位论文全文数据库,2006,02）。与对照组（卡托普利）相比，仙人活心胶囊组在Lee心衰计分、胸部X线变化及超声心动图舒张功能相关指标：E峰速度、A峰速度、E／A、E峰减速时间(DT)、等容舒张时间(IVRT)等均显著改善，而BNP值也显著下降，但与对照组无差别。6，易似红通过运用中医计量诊断方法，对DHF证候特点及规律、DHF证候特点与基础疾病关系、DHF证候特点与左室舒张功能的关系、DHF证候特点与部分神经内分泌指标相关性进行初步探讨，并与收缩性心力衰竭(SHF)作对比研究（中国优秀博硕士学位论文全文数据库2002,02）。结果显示：1．DHF临床基本证型是心气虚血瘀证，最常见证型为心气阴虚血瘀痰饮证。2．DHP中医辨证分型与临床心功能分级关系：随着心衰程度加重，DHF正虚证呈现心气虚→心气阴虚、