巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重的有潜在生命危险的风湿性疾病的并发症,容易并发在幼年特发性关节炎全身型(SOJIA)。临床表现主要以发热、肝睥淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征。实验室检查血沉降低、血清铁蛋白增高,骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞。MAS可以突然急性发病,进展迅速,如未及时、有效治疗,死亡率极高,是风湿科及ICU遇到的急重症之一。上世纪90年代之后国外较广泛认识到MAS,国内对该病的认识则更少。一、临床表现及实验室检查MAS主要并发于SOJIA,但也可以并发于其他全身炎症性自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎(DM)、川崎病(KD)等。并发于SOJIA的MAS,起病常常急骤,有时毫无预兆突然发生,迅速进展。常常并发在疾病的活动期,但也可以在疾病的静止期,个别病例甚至是作为SOJIA的首发症状。临床表现不可缓解的高热,往往持续不退,有的表现为SOJIA时的弛张热,但多为稽留热,持续高热常常是MAS的首发症状;肝脾增大,淋巴结增大,增大程度具体病例不同;肝功能急剧恶化,可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高,程度可达数千甚至过万国际单位每升,并可以出现肝脏其他代谢功能紊乱;皮肤黏膜易出血现象,可以表现为紫癜、易损伤、黏膜出血,消化道出血,也可能出现弥漫性血管内凝血(DIC);中枢神经系统功能障碍,可以有嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷;偶有肾脏、肺脏及心脏受累。本病的临床特征类似于脓毒败血症,或原发病的复发,所以需要鉴别。实验室检查末梢血细胞减低,可以是白细胞减低、贫血、血小板减低,一系或三系减低;血清肝酶增高,ALT、AST、GGT等增高,可有血胆红素增高;凝血功能异常,可有PT、APTT延长,纤维蛋白原降低,FDP增加,D-二聚体增高;血液生化的改变,有甘油三酯、LDH增高,LDH可以迅速增高而且程度较高;其他肌酶可以增高;钠离子、白蛋白减低;ESR降低,由于血液纤维蛋白原降低所致;血清铁蛋白增高,是本病特点之一,增高程度往往达数千甚至上万,可以作为检查MAS病情变化的指标。组织病理学特征可以在骨髓穿刺活检、淋巴结活检或肝脾活检时发现分化完好的极度活跃增生的吞噬了血细胞的吞噬细胞。但并不是所有患者均可以发现,尤其在疾病早期。但如果发现吞噬细胞,则对诊断有非常重要的意义。该病的临床表现的程度变化非常大,可以非常严重,由于脑功能、心脏功能、呼吸功能和肾脏功能衰竭而入ICU,也可以仅表现为持续发热,不伴有明显的器官增大,血象相对降低,轻微的凝血功能障碍。二、发病情况及诱因MAS在儿童全身性炎症性疾病中的发病率并不十分清楚,以往认为是一种罕见的并发症,但目前来看,MAS的实际发病情况可能更高。虽然也有其他风湿性疾病并发MAS的报道,但与SOJIA相比少得多。引起MAS的原因并不十分清楚,可能与患者本身免疫细胞功能紊乱有关。发生MAS有时有诱因,如:疾病的复发,应用阿司匹林等NSAID药物,应用金制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤(MTX)及D-青霉胺等,病毒感染(常见的有单纯疱疹病毒、EB病毒等)[22],但也可以毫无诱因,毫无预兆。三、发病机理与HLH的关系MAS的确切机理并不完全清楚,由于MAS与HLH在临床表现上非常相似,所以目前大部分有关MAS的发病机理的假说都源自HLH,近年来有关SOJIA和MAS的研究也得出了相似的结论。根据美国血液病学协会的分类,HLH分为原发性及继发性两大类,原发性是指家族性等与遗传相关的免疫缺陷状态,继发性则是后天获得所致。T淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的增生和过度活化是HLH和MAS发病的基础,持续的过度增生可以造成细胞因子,如TNF-α、L-1、L-6在短期内的瀑布样释放,导致了上述的临床特征和实验室改变,如:持续发热、肝功异常、全血细胞降低,肺、肾、脑等脏器损伤和凝血功能异常以及骨髓的改变,已有研究证明TNF-α水平增加与凝血功能紊乱有非常大的相关性。四、诊断与鉴别诊断MAS是一种威胁生命的并发症,所以早期诊断及快速和有效的治疗是抢救生命的关键。MAS并没有定论的和普遍接受的诊断标准,以前临床借用HLH的诊断标准,但存在一定的问题。因为MAS与HLH的原发病不同,出现的临表现及实验室指标也不完全相同,MAS的早期,部分患者可能在骨髓穿刺发现不了吞噬血细胞,由于原发病的末梢血象白细胞及血小板较高,纤维蛋白原较高,所以末梢血象及凝血功能的变化将达不到HLH的标准,如果完全套用,将会延误许多早期MAS患者。另外活动性SOJIA患者本身的血清铁蛋白已经非常高,所以发生MAS时,血清铁蛋白会较HLH时高十倍左右,该标准也不适用于MAS。可以参考Ravelli2002年和2005年的初步诊疗方案从上述诊断标准中可见,MAS的标准与HLH不同,有些指标异常变化的程度较轻,这与其原发病的改变有关,也是为了能够早期诊断。在临床中密切观察病情的动态变化,可能更有意义。在诊断中尚需要鉴别诊断,如:疾病的活动和复发、继发感染及药物副作用。五、治疗与预后MAS是一个重症,有报道死亡率达20%～60%,早期诊断积极治疗可以极大的改善预后。目前常用的治疗方法为:1.肾上腺皮质激素:静脉应用肾上腺皮质激素是治疗MAS的首选治疗方法,常常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。2.环孢素A:激素耐药者要应用环孢素A治疗,已有报道治疗重症MAS,有的患者在12～24h出现明显的临床及实验室改善,常用剂量为2～8mg/(kg·d),急性期静脉用药为佳,病情控制后改为口服治疗,应用本药需要监测血药浓度。3.生物制剂[22,35237]:治疗MAS的生物制剂为细胞因子拮抗剂,依那西普(Etanercept)是TNF受体拮抗剂,阿那白滞素(Anakinra)是L-1拮抗剂,有报道应用这些药物有很好的治疗作用,尤其是Anakinra对MAS和难治性SOJIA都有较好效果。另一类细胞因子拮抗剂,L-6拮抗剂正在进行临床实验,有望对SOJIA和MAS的治疗带来希望。但是,应用该类药物易致感染,需要注意。目前在我国已有TNF受体拮抗剂上市。4.其他治疗:其他治疗还有静脉输注免疫球蛋白(IVIG);应用VP16及血浆置换,但报道较少,作用尚不确定。