尼膜同针剂幻灯--从国际研究解读抗CVS药物的规范化使用(20130106.

L.CN.GM.01.2013.0506****医院神经外科****教授目录–循证医学对于当今临床实践的重要意义–从国际循证解读抗脑血管痉挛药物的规范化使用–从国内循证反思抗脑血管痉挛药物的使用现状–总结Evidence-BasedMedicine何为循证医学？“Evidence-basedmedicine(EBM)istheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”简言之，循证医学就是遵循证据的临床实践过程ContinEducAnaesthCritCarePain(2006)6(4):148-151.ContinEducAnaesthCritCarePain(2006)6(4):148-151.循证医学•循证医学(EvidenceBasedMedicine，EBM)是遵循科学证据的临床医学。它提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。•循证医学不同于传统医学。传统医学是以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治病人。循证医学并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它只是强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。童嘉毅等.循证医学,2009,9(1):51-55.值得纪念的循证医学先驱循证医学的创立者之一DavidSackett提出经典定义科克伦之父ArchibaldLemanCochrane(1909-1988)循证医学发展史1948年•英国人进行了人类第一项随机对照试验（RCT）——链霉素治疗结核病的研究，为循证医学的诞生提供了研究的方法。1972年•英国著名流行病学家Archiecochrane指出：由于资源有限，临床工作者应充分利用可获得、经过证明可靠的临床研究结果，尤其利用RCT证据来指导临床实践。1979年•在Archiecochrane倡导下，医学界开始进行MetaAnalysis或Overview，其综述结果对临床实践和研究产生了划时代的意义。1992年•加拿大人DavidSackett正式提出“循证医学”这一概念。并发表第一部EMB专著《HowtopricticeandteachEvidence-BasedMedicine》。1993年•在英国成立了国际cochrane协作网，主要任务是收集、整理研究依据，建立资料库–Cochrane图书馆，把研究得出的可靠依据应用于临床实践和医疗卫生决策。为什么我们需要循证医学？相同的研究，不同的结果，相互矛盾的结论令人无所适从医学知识飞速更新，不断挑战传统与权威需要多中心联合起来，经过大规模的随机对照研究，经科学的设计和质量控制，严格评价，科学分析，最终得出一个结论循证医学应运而生循证医学文献等级://healthlinks.washington.edu/ebp/ebptools.htmlCanadianUSBrazilianSouthAfricanAustralasianUKNordicDutchGermanItalianIberoamericanSouthAsianNetworkThaiNetworkChinese科克伦循证医学中心全球分布图目录–循证医学对于当今临床实践的重要意义–从国际循证解读抗脑血管痉挛药物的规范化使用–从国内循证反思抗脑血管痉挛药物的使用现状–总结脑血管痉挛的现有治疗指南推荐的药物治疗尼莫地平：具有充分循证支持和指南推荐Stroke.2012Jun;43(6):1711-37.所有aSAH患者都应口服尼莫地平（Ⅰ类，A级证据）其他钙离子拮抗剂，无论是口服还是静脉使用，效果尚不确定。指南推荐的其它治疗建议维持正常血容量和有效循环血量以防止DCI（Ⅰ类，B级证据）；不推荐在血管痉挛前进行预防性高血容量或球囊成形术的治疗（Ⅲ类，B级证据）；脑血管成形术和／或选择性动脉内血管扩张治疗适用于脑血管痉挛，尤其是对降压治疗无反应的患者（Ⅱa类，B级证据）。美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)所有aSAH患者都应口服尼莫地平（Ⅰ类，A级证据）其他钙离子拮抗剂无论是口服还是静脉使用，效果尚不确定Stroke.2012Jun;43(6):1711-37加拿大神经外科学会所有动脉瘤性SAH患者均应使用钙拮抗剂尼莫地平进行治疗CanJNeurolSci.1997;24(2):161-170.《YoumansNeurologicalSurgery》第5版推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗aSAH后的脑血管痉挛意大利卒中防治指南处理蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为21天H.RichardWinn.YoumansNeurologicalSurgery.5thedition,2004.ItalianGuidelinesforstrokePreventionandManagement.2005,March.英国卒中国家指南（第2版）钙拮抗剂能减少SAH后的脑缺血，但已被证实能提供长久益处的仅有尼莫地平(Ⅰa)。一旦被确诊，必须立即给予口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症（A级证据）NationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition.尼莫地平是国际指南唯一推荐的抗CVS药物抗脑血管痉挛新理念：防重于治《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》脑血管痉挛防治神经外科专家共识.中华医学杂志,2008,88(31):2161-2165.从国际循证看尼莫地平的规范化使用规范化使用三原则早期足程足量SAH后早期即存在广泛的微血管痉挛•正交极化光谱成像（orthogonalpolarizationspectralimaging）•可以定性和定量分析大脑皮层微循环•可研究术中大脑的微循环状态微动脉多节段串珠状改变SAH：蛛网膜下腔出血TCD：经颅多普勒超声Neurosurg2003.52(6):1307-1317在SAH早期（夹闭术之前），就有55.4%的血管已经发生了节段性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1%(30.1±15.0%)，由此引起临床症状，并最终影响临床转归而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来2003年《Neurosurgery》早期应用药物（尼莫地平）最重要的证据早期预防性使用尼莫地平的荟萃分析Meta-AnalysesJNeurosurg,1996,84:405–414JNeurosurg,1996,84:405–414JNeurosurg,1996,84:405–4147项试验1202例SAH患者预防性应用尼莫地平序号预后终点1良好预后与其他预后相比2良好预后及一般预后与其他预后相比3总死亡率4血管痉挛及DID导致的神经功能障碍及死亡率5血管痉挛及DID导致的死亡率6CT扫描评估的脑梗塞率7再出血导致的神经功能障碍及死亡率8再出血导致的死亡率支持尼莫地平早期使用的有力循证荟萃分析试验数据参与患者数尼莫地平用药方法确诊后开始用药时间治疗持续时间Allen等1983年116口服96小时内21天Philippon等1986年70口服72小时内21天Messeter等1987年20脑池滴注，静脉72小时内9天Mee等1988年75脑池滴注，口服72小时内21天Petruk等1988年154口服96小时内21天Pickard等1989年554口服96小时内21天Ohman等1991年213静脉，口服72小时内21天JNeurosurg,1996,84:405–4147个试验中均在确诊蛛血后72h-96h内使用与对照组相比，均获得满意疗效。早在15年之前的荟萃分析中，就肯定了尼莫地平（静脉和口服）早期预防性使用的重要性指南对用药时间的推荐如何？英国卒中指南：一旦确诊SAH,立即使用3.4.5蛛网膜下腔出血的处理推荐d一旦被确诊ⅰ必须立即开始口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症（A级证据）。ⅱ不能给予抗纤溶剂和类固醇。ⅲ给予一般的支持措施，以保证足够的水合氧，还必须给予足够的镇痛药，如可待因。英国卒中国家指南（第2版）早期应用药物（尼莫地平）最重要的指南证据尼莫地平规范化使用国际循证证据规范化使用三原则早期足程足量新英格兰杂志：蛛网膜下腔出血的治疗指南NEnglJMed2006;354:387-396尼莫地平口服60mgq4h疗程21天尤曼斯神经外科学：最新第5版处理血管痉挛患者的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为21天YoumansNeurologicalsurgery.5thedition,2004.默克诊疗手册：全世界最广泛使用的医学参考书遵循说明书：尼莫地平针剂＋片剂序贯治疗21天（参考血压水平）荟萃分析试验数据参与患者数尼莫地平用药方法确诊后开始用药时间治疗持续时间Allen等1983年116口服96小时内21天Philippon等1986年70口服72小时内21天Messeter等1987年20脑池滴注，静脉72小时内9天Mee等1988年75脑池滴注，口服72小时内21天Petruk等1988年154口服96小时内21天Pickard等1989年554口服96小时内21天Ohman等1991年213静脉，口服72小时内21天JNeurosurg,1996,84:405–4147个试验中有6个的疗程均为标准的21d与对照组相比，均获得满意疗效。荟萃分析中纳入的研究，在尼莫地平的使用上不仅早期，而且做到了全程对钙拮抗剂治疗aSAH的系统性综述科克伦(Cochrane)循证中心•全球最具权威性的循证医学中心•提供最客观的循证医学数据•其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础•临床疗效研究证据的基本来源和最好来源2007年Cochrane循证医学中心荟萃分析主题荟萃分析包括的临床试验CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD000277•16项随机、对照临床研究（截至2006年）•共入选样本3361例（治疗组1665例，对照组1696例）CT或脑脊液检查证实有SAH证实有动脉瘤破裂性别不限年龄不限•钙拮抗剂包括：尼莫地平、尼卡地平、法舒地尔(AT877)口服尼莫地平在科克伦荟萃分析中的结果CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD0002772007科克伦循证中心的荟萃分析结论•口服尼莫地平显著改善aSAH患者的预后，其他钙拮抗剂的疗效无显著统计学意义•口服尼莫地平显著减少继发性脑缺血的发生•尼莫地平有降低死亡率的趋势•尼莫地平不会增加再出血的风险CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD000277尼莫地平是防治脑血管痉挛的标准治疗药物科克伦纳入的尼莫地平研究•9项随机、安慰剂对照的尼莫地平试验CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD000277除了两项临床试验外，所有研究尼莫地平的给药治疗周期均为21天。有一项临床试验的治疗周期至少是9天，在另一项临床研究中，其治疗时间是30天。尼莫地平规范化使用国际循证证据规范化使用三原则足程足量早期为什么要求根据体重划分剂量尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性，不同体重的人其血容量及血管平滑肌钙通道数量均不同，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效在一定剂量范围内，尼莫地平改善脑缺血损伤呈剂量依赖性足量应用尼莫地平才能充分发挥抗痉挛疗效0.2-0.4mg/hn=60.5-0.8mg/hn=121-2mg/hn=12尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度持续静脉滴注血药浓度为什么尼莫地平注射液要持续24小时静脉滴注？循证荟萃