妇科恶性肿瘤的病理分子表型.

LOGOPathologicalmolecularphenotypeofgynecologymalignanttumor烟毓医妇一科CompanyLogo众里寻他千百度，——蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处。CompanyLogo美国国立癌症研究所(NCI)于1999年1月公布的一份研究项目中最早提出肿瘤分子分型(molecularclassification)这一理念。通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息，从而使肿瘤分型的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分型体系(molecularcharacteristics-basedclassification)。CompanyLogo分子表型（molecularphenotype）包括基因、蛋白和其它生物分子以及它们之间的相互作用，是决定临床表型（clinicalphenotype）和病理生理过程转归的分子基础。CompanyLogo有效肿瘤的治疗需要量体裁衣式地设计出个体化的治疗。研究发现，肿瘤传导通路及其调节网络存在个体化差异。CompanyLogo现代肿瘤发病机制的认识后基因组时代的思考研究背景8个体蛋白质相互作用网络蛋白质DNAmRNA细胞生物信息流动分子表型分子表型在位组织细胞中：免疫组化体液：血清学免疫学检测肿瘤标志物肿瘤标志物（tumourｍarkers)概念一、肿瘤标志物（tumourｍarkers)概念肿瘤标志物指由恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质,或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质CompanyLogo二、肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类方法现在还不统一。根据肿瘤标志物的来源分布、增殖程度及其与肿瘤的关系，可分为如下5类：1.原位性肿瘤相关物质2.异位性肿瘤相关物质3.胎盘和胎儿性肿瘤相关物质4.病毒性肿瘤相关物质5.癌基因、抗癌基因CompanyLogo二、肿瘤标志物的分类1、原位性肿瘤相关物质：如Bence-Jones蛋白和各种细胞内的酶等2、异位性肿瘤相关物质：不是同类正常细胞的组分，如神经元特异性烯醇化酶(NSE)，正常情况下它分布在神经系统，而小细胞肺癌时NSE明显增强。CompanyLogo3、胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：当胎儿成长后，有一些物质就消失，但在成人组织细胞癌变时，这类胎盘性物质又产生或表达，就会引起癌变。它可分为三类：（1）癌胚性物质，如CEA、AFP、TPA（组织多肽抗原）；（2）癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）（3）激素（HCG）等。CompanyLogo4、病毒性肿瘤相关物质：凡能在人或动物引肿瘤或细胞恶性转化的病毒，统称为肿瘤病毒。如HTL-1病毒、EB病毒、HS病毒、HB病毒、HPV病毒。5、癌基因、抗癌基因：癌是基因性疾病，基因突变和调控异常可促使癌变。（1）原癌基因（癌基因），这类基因已发现十余种，如ras。（2）抑癌基因（抗癌基因），现已发现近十种（如P53抑癌基因）CompanyLogo三、常用的肿瘤标志物目前发现100余种肿瘤标志物，临床常用的有20余种：AFPCA125AFUCEACA15-3CTPSACA72-4CYFRA21-1TPASCCPAPNSEAAGCA19-9HCGSACA50Β2-MGCompanyLogo（一）癌抗原125（cancerantigen125,CA125）1、正常参考值：35U/ml2、CA125是一种大分子多聚糖蛋白，是最重要的卵巢癌抗原。临床意义：（1）在正常卵巢上皮不表达，在卵巢浆液或粘液乳头状肿瘤有较高表达。（2）卵巢癌病人血清中CA125水平明显升高，阳性率为61.9%，治疗有效者CA125水平很快下降。复发时，CA125升高可先于临床症状出现之前。（2）其它非卵巢肿瘤也有一定的阳性率。在其他间细胞来源的胸膜、心包膜、腹膜、苗勒氏上皮等也表达。（3）非恶性肿瘤疾病也有不同程度的升高，有报道为6%。另外，1%的健康妇女和3%的卵巢疾病也有轻度升高。卵巢良性囊肿、内膜异位、肝硬化、心衰、早期原发肝癌、腹水、盆腔炎升高（4）早期妊娠头3个月内也有CA125升高的可能。月经期、产后升高。CompanyLogo80%卵巢上皮性癌患者血清CA125水平升高，但近半数的早期病例并不升高，故不单独用于卵巢上皮性癌的早期诊断。90%以上患者CA125水平与病程进展相关，故更多用于病情监测和疗效评估。(二)糖链抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)CA19-9又称胃肠癌相关抗原，胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织也存在此种抗原。1、正常参考值：39U/ml2、临床意义：（1）胰腺癌阳性率为70-92%，是对胰腺癌较好的检测指标。（2）胆囊癌、胆管癌、胆道癌的阳性率为85%左右。一般200U/ml。（3）胃癌、结肠癌和肝癌的阳性率分别为50%、60%和64.6%。（4）急性胰腺炎、胆囊炎、肝硬化、肝炎等疾病也有不同程度的升高。CompanyLogo（三）甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）AFP是胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失。检测血清中AFP是临床上诊断肝癌的重要指标。1、正常参考值：血清7.02ng/ml2、临床意义（1）原发性肝细胞癌约有77.1%的患者APF500ng/ml，但也有18%的病人无AFP升高。（2）病毒性肝炎、肝硬化患者一般300ng/ml，大部分病人100ng/ml。（3）睾丸癌、未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤（内胚窦瘤）、混合性无性细胞瘤AFP浓度可见升高。（4）妇女妊娠三个月一般在400ng/ml以下。CompanyLogoCompanyLogo（四）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）CEA是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。1、正常参考值：血清3.4ng/ml。2、临床意义：(1)胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高。(2)乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤患者的血清中也有升高。(3)不少良性疾病也可引起CEA上升。(4)CEA连续随访检测，可用于恶性肿瘤的疗效观察及预后判断。CompanyLogo(五)TSGF(①TumorSpecificGrowthFactor,恶性肿瘤特异性生长因子；②TumorSuppliedGroupofFactors,恶性肿瘤相关物质)TSGF可促进肿瘤血管的增生，对非肿瘤血管的增生无明显关系。当细胞发生恶性转化时，TSGF含量升高。TSGF检测肿瘤的敏感度86%，特异性不少报道90%以上。一般认为不低于80%。1、正常参考值：64U/ml为阴性，≥64U/ml而71U/ml为可疑阳性，≥71U/ml为阳性。2、TSGF的特性及临床意义主要为三个方面：独立性、广谱性、早期性。（1）独立性：一种与其它肿瘤标志物无关的独立物质。（2）广谱性；在临床各系统数十种癌症，其TSGF都有不同程度升高。（3）早期性；河北省肿瘤研究所与中国医学科学院对食管癌的研究表明血清中TSGF检测极有利于早期食管癌的诊断。TSGF对于食管癌的检测灵敏度为90.4%，早期食管癌的灵敏度高达95.2%，癌前病变的灵敏度100%。加拿大对普查人群随机抽样2000例，132例TSGF阳性，每五周复查一次，经三次复查后132例阳性中仅有39例仍为阳性。这39例阳性中在五年内有20例被诊断为癌症。而1868例TSGF阴性中仅有一例被诊断为癌症。另外，TSGF伴随病情变化而升降，对恶性肿瘤患者的病情监测、疗效观察及预后都有重要意义。TSGF不论从广谱性、早期性、灵敏性、特异性等方面都有较好的性能，特别是早期性和广谱性在癌肿普查和临床辅助诊断上有显著优势。CompanyLogo肿瘤生长因子（肿瘤特异性生长因子：TumorSpecificGrowthFanctor,TSGF）是恶性肿瘤及其周边毛细血管大量扩增的结果，并随着肿瘤的形成和增长逐渐释放到外周血液。1989年加拿大多伦多大学科学家们发现恶性肿瘤病人血沮中存在TSGF，对恶性肿瘤血管增生起重要作用，在肿瘤形成早期即明显升高。血清TSGF是一种新的、敏感性和特异性较高的广谱肿瘤标志物，检测方法简便快捷，结果稳定。对恶性肿瘤的初筛、早期辅助诊断、疗效评价和预示肿瘤复发具有重要临床意义和应用价值。（与厂家判断64U/ml为阴性，64～71U/ml为可疑，71U/ml为阳性的标准）特点1。广谱。2。特异性比较高。3。癌症早期即升高4。不能定位CompanyLogo（六）癌抗原15-3（cancerantigen15-3,CA15-3）CA15-3是一种乳腺癌相关抗原，属糖蛋白。1、正常参考值：血清35U/ml2、临床意义：（1）乳腺癌患者常有CA15-3升高，早期敏感性较低，约为60%，转移性乳腺癌阳性率可达80%，也是手术后随访、监测肿瘤复发、转移的指标。（2）其它恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。（3）非恶性肿瘤性疾病阳性率一般低于10%。CompanyLogo(七)神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)NSE是一种酸性蛋白酶，属神经元和神经内分泌细胞特有。目前认为它是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。1、正常参考值：血清17ng/ml2、临床意义：（1）小细胞肺癌（SCLC）NSE水平明显高于非小细胞肺癌（NSCLC），治疗有效时NSE浓度降低，复发时NSE升高。用NSE升高来监测复发要比临床确定复发早4-12周。（2）神经母细胞瘤患者NSE水平异常增高。（3）神经内分泌细胞肿瘤患者NSE也可增高。3、注意事项：NSE也存在于正常红细胞中，要特别注意溶血。CompanyLogo（八）糖类抗原153是乳腺癌的最重要的特异性标志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明显升高，其含量的变化与治疗效果密切相关，是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标。CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现；当CA15-3大于100U/ml时，可认为有转移性病变。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率。如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。CompanyLogo（九）角质蛋白21-1又称细胞角质素，是近年发展起来的一种新的肿瘤标志物。它是癌细胞分化过程中产生的细胞角质蛋白19(CK19)的片段。CK19是上皮细胞中间丝的特征性蛋白组分，在多种正常上皮组织中存在。当上皮细胞转变为肿瘤时，角蛋白结构不变但含量增加，由于肿瘤细胞的坏死和溶解，CK19的可溶性片段CYFRA211可释放入血。CYFRA211存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞的细胞质中。CompanyLogo（十）铁蛋白铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白，正常人血清中含有少量铁蛋白。血清铁蛋白升高原因是铁蛋白的来源增加或存在清除障碍。如患肝癌、肺癌、胰癌、白血病等时，癌细胞合成的铁蛋白增加，使血清铁蛋白升高。患肝病时肝细胞受损功能下降，使血清铁蛋白升高。肝癌患者有铁蛋白增高的原因可能是：①肝癌细胞能合成和分泌铁蛋白或异铁蛋白。②肝癌组织对铁蛋白的摄取及清除受到影响。③肝细胞损害坏死，贮存在肝细胞浆中的铁蛋白溢入血中。血清铁蛋白虽非特异性，但除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道肿瘤如食管癌、胃癌、直结肠癌均不升高。CompanyLogo（十一）糖蛋白72-4（cancerantigen72-4）一种肿瘤相关糖蛋白抗原（tumorassociatedglycoprotein），它是胃肠道和卵巢肿瘤的标志。增高见于67%的卵巢癌、47%的大肠癌、45%的胃癌、40%的乳腺癌、42%的胰腺癌。CA72-4、CA125联合检测，对诊断原发性和复发性卵巢癌的特异性可达100%，但是，正常人和良性胃肠道疾病的阳性率分别为3.5%和6.7%。CompanyLogo（十二）人附睾蛋白4(humanepididymisprotein4,HE4