妊娠滋养细胞疾病诊疗指南

妊娠滋养细胞疾病诊疗指南新西兰妇科肿瘤协会于2014年在NewZealandMinistryofHealth发布妊娠滋养细胞疾病诊疗指南。背景及引言妊娠滋养细胞疾病（GTD）是妊娠相关的一系列疾病，包括葡萄胎（完全性葡萄胎和部分性葡萄胎），侵袭性葡萄胎和绒毛膜癌以及胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)。妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是指需要化疗的妊娠滋养细胞疾病。GTN通常继发于葡萄胎（60%）、人工流产或自然流产病史（30%），正常妊娠或者异位妊娠病史（10%）。GTN最常见于葡萄胎后hCG持续增高。孕妇中GTD的发病率为1/200-1000，各种族发病率各异，亚洲女性高发，与非亚裔女性相比，二者发病率分别为1/390和1/750，足月妊娠后发病率为1/50000。此类疾病多见于15岁以下的少女及45岁以上的中年妇女。病理机制和染色体倍性部分性葡萄胎为三倍体，一条染色体来源于母亲，两条来源于父亲。此类胚胎通常于妊娠8-9周死亡，多见于双精子受精。完全性葡萄胎常常为二倍体，源于父系染色体复制或者双精子与空卵子结合（缺乏母体基因）。染色体核型通常为46XX（单精子复制其DNA，75%）或者46XX，46XY（双精子妊娠，25%）。胎盘部位肿瘤为二倍体，源于正常胚胎或者完全性葡萄胎。临床表现1.妊娠期早孕期的不规则阴道流血，较高的hCG，子宫大于妊娠周数，剧吐，子痫前期和甲状腺机能亢进；超声：特殊的影像学表现，常见于完全性葡萄胎。2.肉眼的组织学表现部分性葡萄胎通常和正常妊娠物相似，因此常常被漏诊；完全性葡萄胎表现为串状葡萄样组织，通常仅见于妊娠中期，由于妊娠滋养细胞疾病通常早期即被诊断，因此这点也很少见。3.妊娠后不良事件妊娠结束后持续阴道流血是罹患GTN的高危因素，妊娠后出现持续或不规则阴道流血时应行尿妊娠试验，呼吸困难或神经学异常表现等转移症状很少出现，阴道GTN通常发生于穹窿或者前壁下段，由于血管丰富通常出血严重，因此应该避免活检。各型妊娠滋养细胞疾病的诊断要点1.葡萄胎：根据基因型和病理特点分为部分性和完全性葡萄胎，早期妊娠时（小于8-12周），HE染色很难区分二者的病理，因此常常需要染色体分型和p57免疫组化来鉴别诊断。2.侵袭性葡萄胎：通常见于葡萄胎后hCG持续增高、不规则阴道流血、腹痛或者水肿。诊断此类疾病时需要定量监测血hCG和肿瘤hCG。3.绒毛膜癌通常继发于完全性葡萄胎（25-50%）：症状有不规则阴道流血、盆腔包块或者远处脏器转移（肝、肺、脑）的表现。hCG通常是升高的，由于此类肿瘤常常伴随出血和坏死，病理诊断通常比较困难。4.胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）：很少见，通常进展缓慢，继发于葡萄胎，非葡萄胎流产或者足月妊娠。PSTT通常伴随妇科肿瘤的表现，约1/3存在远处转移，部分患者出现高泌乳素血症及肾病的表现。血hCG水平通常比较低甚至正常，数值通常和肿块体积相关，显微镜下可见细胞内HPL。这类此病常常对化疗药物不敏感。5.上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）：更为少见，常常被误诊为宫颈鳞状细胞癌，绒毛膜癌或者胎盘部位滋养细胞肿瘤，约1/3患者合并远处脏器转移，常见于肺。血hCG水平通常比较低，和胎盘部位滋养细胞肿瘤一样，上皮样滋养细胞肿瘤性质不明，良性也可进展为恶性，且对化疗药物抵抗。葡萄胎的手术治疗1.清宫术不论子宫大小，负压吸引术常常是首选的治疗方案，但后续化疗几率更高。术前用药软化宫颈便于扩宫且有利于围手术期安全。根据肿块的大小选择合适的吸引器，并使用扩宫条持续扩张至相应的直径。通常扩张至12mm（国内一般最大为10号扩宫条）比较方便操作。清宫术后可肌注缩宫素促进宫缩止血，有学者认为予以缩宫素治疗可能导致滋养细胞的扩散。但是有报道指出术前予以缩宫素刺激子宫收缩不会增加疾病持续进展的风险。Rh阴性的患者需要接受Rh免疫球蛋白治疗，因为滋养细胞层表达Rh因子。2.二次清宫术对于葡萄胎而言，是否常规予以二次清宫术并无临床指证得以参考。由多学科会议组（MDM）讨论后决定是否予以二次清宫。目前并无证据表明二次清宫可以避免化疗，二次吸宫术后70%以上的病人仍需要化疗，且子宫穿孔机率较高（8%）。妊娠物的组织病理学特征所有在院的自然流产和保留的妊娠物必须送检病理，常规的终止妊娠无需送检。若清宫术后妊娠物未送检，3周后应该复测hCG（尿妊娠试验即可）。由于GTD可以继发于各型妊娠，因此建议每次清宫术后都应将妊娠物送检病理。初次诊断所有葡萄胎患者应该由指定的社区医师负责，随访内容包括：完整的病史，包括孕前体检及生育情况，末次月经，人流日期和口服避孕药的病史及症状，妇科检查及查体有无远处转移，胸片，肿瘤hCG。葡萄胎的随访1.总的原则：葡萄胎患者应定期检测肿瘤hCG水平，随访计划应该由特定的有治疗GTD经验的医疗中心制定（妇科肿瘤协会或内科肿瘤医师），肿瘤hCG结果应该由指定的医师或者护士追踪随访。2.随访（1）hCG水平与妊娠期监测的β-hCG不同，GTD监测的是总hCG水平，由于治疗方案取决于hCG的水平，因此每位患者必须定期连续检测血hCG，血清hCG的半衰期为24-36小时，其数值高低与细胞数目相关，104-105个瘤细胞可分泌5IU/L的hCG。（2）随访间隔：每周检测一次t-hCG，直至连续两次测量均为阴性，转阴后每月测量一次。（3）随访时间：随GTD的病理类型而定（医疗中心或MDM系统评估后诊断的患者）：表1.随访时间表病理类型随访时间部分性葡萄胎t-hCG转阴即可完全性葡萄胎t-hCG转阴后随访6个月多胎妊娠后的葡萄胎每月1次，共随访12个月未经系统评估的患者（当作完全性葡萄胎治疗）转阴后随访6个月3.临床随访：首次就诊后，若肿瘤hCG持续下降良好，患者应8-10周随访一次直至正常月经来潮，如果肿瘤hCG未能转阴，患者应转诊于葡萄胎诊疗中心或者由妇产科肿瘤专家进行病例分析讨论，随访结束后再发GTN的可能性分别是0（部分性葡萄胎）和0.3%（完全性葡萄胎）。妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准以下诊断标准适用于诊断及随访期间的任何时间段组织病理学为侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌或者胎盘部位滋养细胞肿瘤；连续四次测量肿瘤hCG持平持续3周以上（即第1/7/14/21天），持平是指数值变化10%以内；肿瘤hCG连续两周以上监测持续增高（即第1/7/14/天），增高是指数值增加大于10%；同时肿瘤hCG上升时还需排除新发妊娠的可能；清宫4周后，血清hCG大于20000IU/L（考虑子宫穿孔的风险）；肿瘤发生远处转移，例如脑、肝、胃肠道或者胸片提示肺部直径大于2厘米的包块；大多数葡萄胎在清宫术自然消失，但是病变持续或者进展为恶性病变时需要行化疗：表2.化疗表病理类型化疗率部分性葡萄胎0.5%-4%完全性葡萄胎15%-20%持续妊娠滋养细胞疾病的子宫切除疗法子宫切除对于持续GTD而言并非常规治疗方案，美国的两项小规模研究显示葡萄胎患者行子宫切除术后仍需化疗的机率为3-10%，因此子宫切除术后仍然需要密切随访；考虑行子宫切除术时，应对患者行胸部、腹部及盆腔CT检查以及盆腔MRI检查进行肿瘤分期，否则已发生远处转移者，全子宫切除是禁忌症。葡萄胎的预防性化疗预防性化疗不是常规的治疗方案，4项前瞻性随机试验表明葡萄胎术后患者予以预防性化疗可以降低葡萄胎相关的滋养细胞疾病的风险（例如持续性葡萄胎，侵袭性葡萄胎及绒毛膜癌），然而，预防性化疗的患者仍然需要定期随访，而且治疗后复发的患者将需要更多疗程的化疗。葡萄胎避孕随访期间应避免受孕，因为合并妊娠会干扰对病情的判断，建议使用工具避孕，肿瘤hCG转阴后可以使用口服避孕药或者宫内节育器避孕，宫内节育器仅适用于肿瘤hCG转阴者和恢复正常月经周期者，以免引起子宫穿孔；激素避孕法：若在诊断GTD以前已经服用避孕药物，患者可继续使用药物避孕。葡萄胎后的妊娠建议所有患者应该严格避孕直至随访结束，患者再次妊娠后应该于孕早期及孕中期行超声检查排除有无胚胎征象，不论妊娠结局如何（TOP或者流产等），都应在6-8周监测肿瘤hCG。葡萄胎患者的再次妊娠机率与普通人群相当，再次发生葡萄胎妊娠的机率为1/70，约70%的患者再次妊娠至足月分娩，其中0.4%-2.5%的新生儿存在生殖道畸形，数据与普通人群无异，孕早期的自然流产为15%，2-8%早产，极少数发生死产和异位妊娠。葡萄胎后随访期间的怀孕指南若患者在随访期间怀孕可以在严密监测下继续妊娠：Tuncer教授回顾性研究了肿瘤hCG转阴后的6个月内44位患者再次怀孕，75%的患者顺利分娩，10例发生自燃流产，无患者发生持续性葡萄胎或者复发性GTD，新生儿未见胎儿畸形。患者孕早期及孕中期应该接受超声检查排除葡萄胎征象。葡萄胎合并妊娠发病率1/22000-1/100000，罹患妊娠并发症的风险较高，活产的机率为40%（大部分妊娠结局为早产或者早产死胎）。我们建议若孕妇要求妊娠而且妊娠风险较低时，葡萄胎组织消失以后允许继续妊娠。妊娠滋养细胞肿瘤的诊断以下列表经国际妇产科协会认证（FIGO2009年9月）建议对GTN患者行化疗，妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准：1.连续四次测量hCG持平持续3周以上（即第1/7/14/21天）；2.肿瘤hCG连续两周以上监测持续增高（即第1/7/14/天）；3.组织病理学提示存在绒毛膜癌；其他因素也纳入参考标准，例如发生脑、肝、肾脏或者胃肠道转移，肺部转移病灶大于2厘米或者清宫术后四周后血清肿瘤hCG仍大于20000IU/L，在评估hCG变化时应该排除新发妊娠的可能。妊娠滋养细胞肿瘤的分期所有GTN患者都应接受以下检查：检验项目：肿瘤hCG、血常规、尿常规、电解质、甲功、凝血功能、乙肝表面抗原、出血严重者行血型交叉配血；检查项目：胸片、盆腔超声（首选经阴道彩超）、若存在肺转移或者体检发现异常，行腹部及盆腔CT检查，头颅MRI；EP/EMA化疗或者高剂量甲氨蝶呤治疗患者的肌酐清除率，对于复发性GTN患者应该进行完整的肿瘤分期，包括以上所有的检验检查项目并行腰椎穿刺监测脑脊液hCG以排除隐匿性中枢转移。妊娠滋养细胞肿瘤的风险评估若随访病人需要化疗，风险评估应该按照FIGO2000标准执行，总分低于6分者为低风险人群，大于或等于7分者为高危人群。表3.妊娠滋养细胞肿瘤风险评估表妊娠滋养细胞肿瘤的化疗肌注甲氨蝶呤方案，此方案副作用好，每两周化疗一次，可在门诊治疗，此方案持续至hCG转阴并行3周期巩固化疗方案（即转阴后继续治疗6周）,1/3-4患者对此方案耐药，需要增加EMA-CO或者放线菌素行联合化疗，极少数患者对甲氨蝶呤耐药需要更换其他药物；评分高风险者或者复发患者应该由MDM医师讨论制定下一步方案。所有GTN患者应该在随访期间定期监测HCG,由于治疗方案取决于hCG的水平，因此每位患者必须定期连续检测血hCG，化疗后建议复查肿瘤大小，可行经阴道彩超、CT、MRI检查,若化疗后出现hCG异常，首先排除新发妊娠，立即复查血hCG，转诊肿瘤科。表4.化疗后随访时间表化疗后HCG随访0-1年每月1次每1-3月1-2年每月1次每2-3月2-3年每2月1次每4-6月3-5年每3月1次每6月5年后复发率为1/1700，因此随访至5年即可。化疗后建议1.复发风险：一项针对1700名患者的大规模调查显示，共60人复发，其中低风险者35人（58%），高风险者25人（42%）。平均复发时间为4个月，73%的患者于化疗1年内复发，2年内复发率为85%，仅1人于化疗5年后复发。2.避孕化疗后可采用任何避孕方案，化疗后至少间隔6周再考虑置入宫内节育器。口服避孕药建议于化疗结束后至少间隔1年，既避免新发妊娠对疾病预后的判断又降低了异常妊娠的机率。3.激素替代疗法适用于hCG正常，无复发风险且围绝经期症状明显者。4.第二肿瘤甲氨蝶呤联合叶酸药物治疗并不增加致畸风险，EMA-CO治疗后的风险与普通人群相比为1.5倍，髓性白血病是最常见的继发性恶性肿瘤，其次为乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤。表5.复发风险表复发时间数目百分比（%）累计复发率0-3月3151.651.63-6月1016.668.2