帕金森病的治疗

帕金森病的个体化治疗帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病目前存在问题•治疗方案单一•美多巴+安坦•治疗方案不适宜•尤其安坦：震颤不明显、老年有智能障碍、前列腺肥大•对运动并发症不明了，•一味增加美多巴剂量（异动症也加）•对非运动并发症处理不当，•滥用泻药•无视神经精神症状的存在治疗原则•药物治疗--------首选,主要治疗手段•手术治疗--------有效补充手段•康复训练•心理疏导与治疗•护理用药原则•目标：有效改善症状，提高生活质量剂量滴定最小剂量达到满意效果避免突然撤药尽量避免或减少药物的副作用和并发症个体化原则帕金森病发病的病理生化机制纹状体中DA含量纹状体中DA含量正常DAAchDAAch多巴胺替代治疗：缓解症状最有效，对PD各种症状都有效•左旋多巴•初始剂量：125mgb.i.d，3～7d逐渐增加剂量，最大剂量8g/d，分次服用•不能与维生素B6合用•美多芭•左旋多巴＋卞丝肼（4:1）•之前使用左旋多巴者，使用原剂量的10～15％•加用维生素B6可增加中枢DA量美多巴‘250’用法日期7AM11AM3PM7PM第1周1/21/21/2第2周1/21/21/21/2第3周11/21/21/2第4-5周111/21/2第6-7周1111/2•息宁控释片、Sinemet•左旋多巴＋卡别多巴复方制剂（4:1）•多在有剂末效应者选用•用法1/2片，t.i.d开始，可与美多芭合用•不可嚼碎•从美多芭转换为息宁控释片时剂量要增加1/3•加用维生素B6可增加中枢DA量美多芭“快”•罗氏公司：一种新的制剂-水溶型美多巴（100mg左旋多巴+25mg苄丝肼），•可在水中扩散呈悬浮状态。病人在服下后，不需要在胃内溶解，很容易通过胃排到小肠吸收•起效快－－“美多芭快”•适应症•对有清晨运动不能的患者，可在起床后立即用一杯水泡一片美多巴快服用•药物起效缓慢的患者，在每次服药时泡一片美多巴快服用，一般在25分钟左右起效•对于剂末现象严重的患者，可以在剂末现象前半小时，加服一片美多巴快，可以避免出现严重的剂末现象•有吞咽困难或对左旋多巴吸收障碍患者，可以全部改用美多巴快B型单胺氧化酶抑制剂•司来吉兰（SelegilineHydrochloride）•德国：思吉宁•芬兰：咪哆吡•法国狄朗有限公司:舒震宁•南京：金思平•作用机制•应用•早期帕金森病治疗•添加治疗：改善症状波动•延长多巴制剂的作用时间（改善剂末效应）•减少“开-关”现象•给药方法和剂量•本品不可逆转地抑制MAO-B受体，开始剂量为早晨口服5毫克，中午2.5mg或5mg，一天总量10mg•若病人在合用左旋多巴制剂时显示类似左旋多巴的副反应，左旋多巴剂量应减少•若服用过大剂量（超过每天30毫克）抑制单胺氧化酶A受体（MAO-A）开始显著增加，同时服用大剂量思吉宁及含高酪胺食品可能引发理论上的高血压症危险•注意•有胃及十二指肠溃疡，不稳定高血压，心律异常，严重心绞痛或精神病患者服用司来吉兰需特别注意•尽量不与SSRI类抗抑郁药一起应用•晚上服药可能导致失眠•在司来吉兰治疗期中有短暂性肝转氨酶增高•部分患者出现口干•胃部不适或恶心COMT抑制剂（1）•罗氏公司：答是美（Tolcapone，Tasmar，托卡朋）•1997年底在美国和欧洲上市•作用机制•抑制体内儿茶酚胺氧位甲基转移酶活性。该药可稳定左旋多巴在血中的浓度，从而减少其用药量及其副作用•常用剂量为100～200mg,日服3次•减少帕金森病患者的运动波动•“关”期缩短，“开”期延长•增强日常生活能力，提高生活质量•对晚期患者答是美可使PD患者症状改善20%～30%•在国外的临床实验中，有几个患者服用该药出现急性肝坏死性肝炎死亡，该药在我国未能上市COMT抑制剂（2）•恩他卡朋（商品名:柯丹,Entacapone,Comtan,ENT]•作用机制•食物不影响本品的吸收•适应症•本品可与左旋多巴/卡比多巴合用作为治疗原发性帕金森病的辅助用药，单独应用无效•规格与贮藏•Ent的剂型为200mg卵形薄膜包衣片剂。贮存于20～25℃,密闭容器中•剂量与用法•Ent临床上常与左旋多巴/卡比多巴合用治疗帕金森病,剂量范围为每日400～1600mg,从小剂量开始直到出现最佳疗效。Ent的最大安全剂量为每日2000mg•如患者的多巴胺能不良反应增加(如运动障碍,体位性低血压),则左旋多巴剂量需要减少•如果需要中止Ent,应避免突然停药•对患有心血管病、精神病、肝脏疾病及接受儿茶酚胺类药物治疗的患者,应慎用Ent•不良反应•最常见的不良反应为头痛、腹泻、腹痛,不良反应发生率5%•其不良反应包括伴随左旋多巴峰剂量的异动症恶化、低血压、便秘和尿变色•口干、尿潴留、便秘等•恩他卡朋对肝酶、ECG和实验室指标无影响，不需要监测肝功能•异动症、恶心和幻觉等通过减少左旋多巴剂量容易得到控制。必须明确是通过调整左旋多巴用量,而不是调整COMT抑制剂用量来控制诸如异动症等DA能不良反应•注意事项•由于Ent主要由胆道排泄,应避免与利福平、红霉素、氯霉素、考来烯胺、氨苄西林、丙磺舒等药物合用•Ent应慎与神经抑郁药合用,以免加重中枢神经的抑郁作用。下列药物与Ent合用可增加患者的镇静作用：抗焦虑药、止痛药、镇静催眠药、非选择性H1/2受体阻滞剂(溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪、抗敏胺、吡苄明)、巴比妥类、氟哌啶类、乙醇、吩噻嗪类、氯氮平、马普替林、吗茚酮、匹莫齐特、利培酮、曲唑酮、三环类抗抑郁药•应避免突然停药,以免产生不良反应。肝功能障碍者,应调整药物剂量多巴胺能激动剂（1）•溴隐停•2.5mg/片，1/4片q.N起，逐渐加量，最大剂量40mg/d•不良反应：恶心、呕吐、头晕、体位性低血压；腹膜后和肺纤维化•美国礼来公司：协良行Celance®•是多巴胺D1和D2受体的激动剂，主要经肾排出•50ug，250ug，1000ug，30片/盒•适应症•年龄小于60岁的早、中期PD患者•中晚期患者的添加治疗•用法•从小剂量开始，逐渐增加至理想的治疗剂量，最大剂量可达1mg/d。•正在用左旋多巴的病人应用此药可能引起或/和加重已存在的精神错乱状态和幻觉，长期作为左旋多巴的辅助治疗而用本品的病人，若突然停服此药可出现幻觉和精神错乱，•正在服用左旋多巴的病人服用本药可引起和/或加重已存在的运动障碍，减少左旋多巴剂量可减轻或消失•药物相互作用•多巴胺拮抗剂，如抗精神病药（吩噻嗪类，丁酰苯类，硫杂蒽类）和胃复安，通常不应与PM同时服用（PM是多巴胺激动剂），这些药可降低PM的作用•因为服用PM的病人有体位性和/或持久性低血压，如有抗高血压药物同时使用应注意副作用•按不良反应发生率顺序排列如下：全身：疼痛，腹痛消化系统：恶心，消化不良神经系统：运动障碍，幻觉，嗜睡呼吸系统：鼻炎，呼吸困难感觉器官：复视其它报告的不良反应包括：失眠，精神错乱，便秘，腹泻，低血压，房性早搏和窦性心律失常。引起药物治疗中止的较普遍原因是与神经系统有关的副作用，主要是幻觉和精神错乱多巴胺能激动剂（2）•意大利：甲磺酸－a－二氢麦角隐停（dihydroergocryptine，克瑞帕）•适应症•帕金森病•头痛和偏头痛、高泌乳素血症的基础治疗。改善由于神经功能退化、改变而造成神经共能蜕化老年性痴呆和脑血管的各种症状综合征•用法与用量•须根据病人的反应调整剂量，最初的剂量为5mg/次，2次/天；维持剂量为60mg/天。最大剂量可达120mg/天，但需逐步加量，如每3天将每天的剂量增加5mg。•规格•20mg×20片/盒临床研究•60例患者分为克瑞帕单用组(单用组)27例和克瑞帕与左旋多巴合用组(合用组)33例•多巴胺能受体激动剂克瑞帕无论是对单用或与左旋多巴合用均可不同程度地改善临床症状•当克瑞帕作为早期帕金森治疗的单一用药时,它有助于减少合并症的发生和推迟复方左旋多巴启用时间•60例中30例出现不同类型的不良反应克瑞帕常见的不良反应对58例患者治疗前后血常规、肝肾功能进行了检查,结果皆在正常范围内,心率、血压和心电图未见显著的变化多巴胺能激动剂（3）•法国施维雅药厂:吡贝地尔（泰舒达）•每片泰舒达50mg缓释包衣片含5O毫克吡贝地尔•可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应•适应症此药适用于：帕金森氏病，可作为单一用药，特别治疗以震颤为主要症状的病人。亦可与左旋多巴合并使用，作为初期或后期治疗•用量和用法治疗帕金森氏病，剂量应逐渐增加，单独治疗维持剂量每天150mg-250mg，分次及在餐后服。与左旋多巴合用时，一般维持剂量每天1-3片。•禁忌症循环性虚脱，急性心肌梗塞。此药没有观察到有致畸作用。为安全起见，不宜用于孕妇。•不良反应偶有胃肠道不适(消化不良，恶心)•注意事项避免与神经节阻滞药合用多巴胺能激动剂（4）•罗匹尼罗(ropinirole）•选择性非麦角林(nonergoline)多巴胺D2受体激动剂•与第一代多巴胺激动剂的区别在于它没有麦角林结构,而具有与天然多巴胺极相似的简单化学结构•本品因而具有高特异性,不会引起严重肺部并发症,周围水肿,红斑性肢痛及腹膜后纤维化药物相互作用•口服多潘立酮后未见本品药物动力学的改变•与左旋多巴合用,二者总生物利用度未见改变•与司来吉兰、金刚烷胺、三环类抗抑郁药、抗胆碱药、异丁苯乙酸、噻嗪类药物或安定类药物使用,本品的清除率不变•与茶碱合用无药理学相互作用;与地高辛合用会使后血药浓度降低,与环丙沙星或雌激素合用时,则因CYP1A2受抑制而致本品血药浓度升高•特殊人群中的应用•因本品经肝脏广泛代谢,故对肝功能损伤患者滴定给药时需小心谨慎。肾功能轻、中度受损时(肌酐清除率为30-50ml/min),本品的清除不受影响,无需调整剂量。与年轻人相比,65岁以上PD患者口服本品后的清除率下降15%,但因本品为剂量滴定法给药,故无需调整剂量•适应症•用于治疗早期特发性帕金森氏症•中、晚期PD患者多巴制剂的辅助用药（添加治疗）•用法•成人0.25mg/次、日服3次，逐渐增加剂量至直至9.0mg/d，最大剂量可达24mg/d•剂型•0.25mg,0.5mg,1mg,2mg,4mg,5mg片剂•大量的临床前试验表明,不论PD处于哪一阶段,此药都能控制其症状•该药合用左旋多巴比安慰剂合用左旋多巴在改善功能、减少“关”时间,减少左旋多巴的用量方面更为有效•不良反应包括:运动障碍、帕金森病症状加重（减少L-dopa剂量可减轻）、共济失调、头晕、恶心及嗜睡等•注意事项•严重肾或肝脏受损者、孕妇和哺乳妇女禁用•儿童不宜使用•严重心血管病患者和精神病患者慎用•本品停止使用时应注意逐渐停药•本品与抗高血压药、抗心律失常药、精神抑制药、改变细胞色素P450的药物、高剂量雌激素、其他多巴胺激动剂和乙醇有相互作用•普拉克索(pramipexole,Mirapexin/Mirapex)•非麦角类多巴胺受体激动剂，可作为治疗帕金森病的一线药物•该产品自从1998年起在欧共体就已作为左旋多巴的辅助药物,而在美国则既作为辅助治疗用药又可单独用于早期治疗多巴胺能激动剂（5）•剂型及用法•四种剂型：0.125mg/片、0.25mg/片、1.0mg/片、1.5mg/片•初始剂量为0.375mg/d，逐渐增量至1.5~4.5mg/d，分次口服。•早期患者在1.5~4.5mg/d，晚期则为4.5mg/d•药物相互作用•多潘立酮、丙磺舒、盐酸司来吉兰与普拉克索间无相互作用临床研究•717例患者中47%的早期帕金森病患者单用普拉克索而不用左旋多巴成功地控制了4年•301例普拉克索治疗的患者运动并发症的发生率低于左旋多巴(28%∶51%)不良反应•普拉克索具有良好的耐受性和安全性，6mg/d时耐受性不佳，嗜睡较常见。•其它•头昏、头痛、疲劳、嗜睡、恶心、呕吐•异动症、肌张力失常•体位性低血压•骨骼肌疼痛•失眠、幻觉、精神障碍•便秘•无肺、胸膜纤维化的报道•STALEVO的组成：恩他卡朋、左旋多巴、卡