年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计

1制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂（25mg/片）生产工艺设计班级：组员：指导教师:时间：2013.12.272目录第一章概述………………………………………………………………31.卡托普利片介绍……………………………………………………………………3第二章工艺流程………………………………………………………………62.1设计概述…………………………………………………………………62.2生产流程图………………………………………………………………11第三章物料衡算……………………………………………………………113.1.物料衡算的基础………………………………………………………………123.2.物料衡算的基准………………………………………………………………123.3.物料衡算条件………………………………………………………………123.4物料衡算的范围……………………………………………………………123.5.原辅料的物料衡算……………………………………………………………133.6.包装材料的消耗………………………………………………………………15第四章设备选型…………………………………………………………………154.1．工艺设备的设计与选型………………………………………………………154.2粉碎筛分设备…………………………………………………………………164.3混合，制粒设备…………………………………………………………………184.4整粒、总混设备…………………………………………………………………224.5压片……………………………………………………………………………234.6包装………………………………………………………………………………25第五章车间布置简述……………………………………………………………283第一章概述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通【英文名】CaptoprilTablets【化学名】1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸【结构】NSHOOHO【分子式】C9H15NO3S【分子量】217.29【性状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。【药代动力学】本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。持续6～12小时。血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。【适应症】高血压、心力衰竭。4【用法用量】（1）高血压，口服一次12.5毫克(半片)，每日2～3次，按需要1～2周内增至50毫克(2片)，每日2～3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。（2）心力衰竭，开始一次口服12.5毫克(半片)，每日2～3次，必要时逐渐增至50毫克(2片)，每日2～3次，若需进一步加量，宜观察疗效，2周后再考虑；对近期大量服用利尿剂，处于低钠/低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25毫克(1/4片)，每日3次，以后通过测试逐步增加至常用量。【不良反应】（1）皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%～10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。（2）心悸，心动过速，胸痛。（3）咳嗽。（4）味觉迟钝。【药物相互作用】（1）与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量。本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。（2）与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。（3）与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。（4）与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。（5）与其他降压药合用，降压作用加强；与影响交感神经活性的药物（神经节阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂）以及β阻滞剂合用都会引起降压作用加强，应予警惕。（6）与锂剂联合，可能使血清锂水平升高而出现毒性。【药物过量】逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可用血液透析清除。【检查】应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）。【含量测定】取本品50片(25mg)，糖衣片除去糖衣后，精密称定，研细，精密5称取适量（约相当于卡托普利0.45g），置250ml碘瓶中，精密加水100ml，振摇30分钟，使卡托普利溶解，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液50ml，照卡托普利项下的方法，自“加稀硫酸10ml”起，依法测定。每1ml的碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于21.73mg的C9H15NO3S。【发展进程】卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司的三名研究院开发的，由1976年2月申请专利保护，并于1977年获得批准。1981年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证。1996年2月施贵宝公司对它的专利权到期。卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂ACEI的代表药物，也是第一个可以口服的ACEI。近来，有研究发现卡托普利合并坎地沙坦用于治疗慢性心力衰竭可取得较好的疗效，随之，发现越来越多的药物和卡托普利联合用药可增强两者药效。可见，尽管近年来ACEI，钙离子通道阻滞剂，血管紧张素II受体拮抗剂等各类抗高血压药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色。6第二章工艺流程说明一、片剂生产工艺1、片剂的定义片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏、刺激胃粘膜或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。为适应阴道局部用的需要，可制成阴道用片剂。有些药物也可根据需要制成泡腾片。本品为白色或类白色片式为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。2、片剂的生产工艺流程2.1制备工艺流程1.根据配方原料特性查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。2.采购原料、来料验收（化验报告、数量、装量、包装、质量）。3.所制备剂型、工艺的选择。4.领料、挑选、过筛、粉碎、称量。5.提取（辅料选用）、干燥、纯化浓缩。6.混合制粒（压片：干法、湿法、直压）。7.整粒、总混（颗粒取样化验含量、水分，检查色泽均匀度）。8.压片（检查硬度、装量、片重差异、含量、标示量、崩解度）。9.挑选、包衣（检查外观光洁度、裂片）。10.包装（检查成品外观、数量、质量）。11.入库。2.2剂型的选择1.药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可7能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。2.剂型选择的依据：①根据临床需要；②根据用药对象；③根据药材有效成分的理化性质；④根据口服用量选择。3.剂型选择的重要性：①关系临床疗效；②关系有效成分的吸收多少与快慢；③关系药物本身的稳定性；④关系生产成本、经济效益。3、卡托普利片剂生产各主要工艺工段的选择与设计如下：领料：按生产指令从原辅料仓库中领取卡托普利原粉-，淀粉，糖粉，纯化水，硬脂酸镁等，经物净脱包装进入原辅料暂存间。称量：原辅料按工艺要求过100目筛，在称量间称取备用。粉碎：粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition或rubbing）和剪切力（cutting或shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。③有助于提高制剂质量。④有利于药材中有效成分的提取。粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。本次设计中辅料（淀粉、糖粉、纯化水、硬脂酸镁）采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。主药卡托普利采用单独粉碎。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机（超细粉）之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。本次设计中可8采用万能粉碎机进行粉碎。筛分：筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，本次设计中选择旋振筛。混合：混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合的机理有三种：对流混合：在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。剪切混合：由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。扩散混合：相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。混合的影响因素有：a)物料的粉体性质的影响。b)设备类型的影响。c)操作条件的影响。混合度是混合过程中物料混合程度的指标。本次设计中主要采用三维混合机。制粒：制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。本次设计中采用湿法制粒机，混合制粒在混合制粒间进行制粒，取卡托普利原粉、巯甲丙脯酸，淀粉，糖粉，纯化水，硬9脂酸镁加入混合制粒机中，盖严，混合30分钟。干燥：干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。本次设计中采用GFG系列沸腾干燥机，干燥在干燥间进行干燥，将上述湿颗粒用高效沸腾干燥机干燥，温度60～70℃，时间约35分钟，水分≤5％，操作时应随时观察有无结料现象，干燥成干颗粒时放凉后，称重。装入洁净干燥的容器中，贴上物料标志卡，转中间站。整粒，总混：制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过12目钢丝筛。本次设计中将上述干颗粒转入整粒总混间，过20目筛网整粒，将整粒过后的物料及过100目筛的硬