多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤医药数据库中心疾病名称（英文)multiplemyeloma拚音DUOFAXINGGUSUILIU别名浆细胞骨髓病，中医：虚劳，血证，骨痹，西医疾病分类代码造血器及淋巴系肿瘤，血液和造血系统疾病西医病名定义多发性骨髓瘤是最常见的恶性浆细胞病。异常增殖的浆细胞(骨髓瘤细胞)浸润骨髓、骨骼及软组织，合成并分泌异常单克隆免疫球蛋白(M-蛋白)或其多肽链亚单位(轻链)是本病的病理特征。主要临床表现为进行性骨质破坏、骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、出血、反覆感染、肾功能损害等。西医病因1．遗传因素骨髓瘤具有一定的家族性，在一个家庭中可同时患浆细胞病。染色体研究所见为非特异性染色体异常，1号及4号染色体重排，3、5、7、9、11号染色体为三体性，8号及13号染色体为单体型。但一般认为众多染色体异常系继发性而非原发性改变。2．电离辐射高剂量的电离辐射可导致骨髓瘤，暴露于大于1Gy（100rads)放射空气中者，其发生骨髓瘤比对照组高达5倍。3．慢性抗原刺激如胆囊炎、骨髓炎、类风湿关节炎、反复过敏原注射等曾被认为是骨髓瘤易发因素。4．病毒感染病毒感染可激活癌基因，有实验用逆转录病毒为载体，将点突变激活H一ras基因植入经EB病毒感染的人B淋巴细胞，导致B淋巴细胞转化为恶性浆细胞。中医病因导致本病的原因不外乎外感和内伤两端。外感指的是邪毒，内伤主要为脏腑功能失调。1．邪毒内侵邪毒指的是六淫之邪及理化诸种致病因素。由于病患年老体衰，正气虚弱，卫外不固，外邪乘虚而入。正如《灵枢·刺节真邪》所云：“虚邪之中也，栖淅动形，起毫毛而腠理，其入深，内搏于骨，则为骨痹。”2．脏腑功能失调肾藏精，肝藏血，肝肾同源。中老年之体肾气渐衰，若房劳过度及情志所伤则精亏血少，骨失所养。《中脏经·五痹》中云：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也，肾气内消。”人群发病年龄多在50—60岁，＜40岁者少见。男多于女。发病率发病率为2～4/10万人。发病机理本病发生可能是遗传因素和某种获得因素综合影响，促使某一株浆细胞无限增殖，进而，合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白或其多肽链。关于骨髓瘤细胞的起源，目前认为起源于前B细胞或更早阶段，而表现于B淋巴细胞成熟阶段，实验证明患者前期B细胞胞浆中IgM可与抗该患者M蛋白单克隆抗体发生免疫反应。中医病机肾主骨、生髓、藏精，肝藏血，精血互生。肾虚骨失所养，则骨不坚，故骨痛易折；腰为肾之府，肾精不足、滋养无力则易腰痛；肾精亏损则气血生化乏源，故出现头晕目眩、少气懒言、心悸神疲等气虚血少见症。正气虚弱，邪毒入侵，深传至骨，毒邪闭阻，血行不畅；肾为阴阳之根，其他脏腑受其滋养和温煦而各司其能。脾失健运，水湿内停，聚湿成痰；心气不足则鼓动无力，致使气虚血瘀；痰瘀互结，外合邪毒，闭阻经络，故易出现肿块及骨痛，经久难愈。正如《类证治裁·痹论》所云：“久而不痊，必有湿痰败血瘀滞经络”。病深日久，正气更衰，极易复感外邪，而呈现本虚标实的热毒炽盛征象。病理病变的骨小梁被破坏，骨髓腔内为灰白色瘤组织所充填，骨髓皮质变薄或被腐蚀，骨质变软而脆。瘤组织切面呈灰白色胶样，有出血则呈暗红色。瘤组织可穿破骨皮质、浸润骨膜及周围组织。显微镜下瘤细胞呈弥漫分布，间质量少而由纤维组织及薄壁血管构成。少部分肿瘤可有丰富的网状纤维。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，大多数患者的骨髓瘤细胞为不成熟的浆细胞。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，亦可见于肾、肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。西医诊断标准多发性骨髓瘤诊断标准:1977年Hoffbrand等提出的多发性骨髓瘤诊断标准主要条件：Ⅰ.组织活检为浆细胞瘤Ⅱ.骨髓内浆细胞增多30%Ⅲ.M成分,伴有IgG3.5g/dl.或IgA2.0g/dl或尿轻链排泄1.0g/24h次要条件：a.骨髓浆细胞增高至10%~30%b.M成分,伴有IgG3.5gg/dl或IgA2.0gg/dlc.溶骨病变d.正常Ig减少,IgG600mg/dl、IgA100mg/dl、IgM50mg/dl有症状者诊断依据：1.Ⅰ+b，Ⅰ+c，Ⅰ+d2.Ⅱ+b，Ⅱ+c，Ⅱ+d3.Ⅲ4.a+b+c，a+b+d[附1]1980年美国西南肿瘤协会制定的诊断标准:1.主要标准为组织活检证实为浆细胞瘤加次要标准溶骨性损害；2.主要标准为骨髓浆细胞增多大于30%加次要标准溶骨性损害。上述两项有一项者即可诊断。[附2]骨髓瘤分期（见表14)表14多发性骨髓瘤的临床分期（Duriet和Salmon1975)Ⅰ期：1.瘤细胞总数0.6×1012个/m22.血红蛋白10g%3.血钙：正常4.X线骨片：孤立溶骨病变5.M成分：Ig/G5g%、Ig/A3g%6.尿中轻链4g/24h7.血清蛋白3g%Ⅱ期：1.瘤细胞总数0.6~1.2×1012个/m22.血红蛋白10~8.5g%3.血钙：12mg%4.X线骨片：较多溶骨病变5.M成分：Ig/G:5~7g%、Ig/A:3~5g%6.尿中轻链4~12g/24h7.血清蛋白3g%Ⅲ期：1.瘤细胞总数1.2×1012个/m22.血红蛋白8.5g%3.血钙：12mg%4.X线骨片：多发性骨损,常伴有骨折5.M成分：Ig/Gg7%、Ig/A5g%6.尿中轻链12g/24h7.血清蛋白3g%注A.肾功能尚正常：尿素氮≤30mg%，肌酐≤2mg%。B.肾功能明显损坏：尿素氮30mg%，肌酐3mg%，西医诊断依据本病可根据下列各项做出诊断：①骨髓中出现较多的骨髓瘤细胞，浆细胞一般应＞10％，并有形态异常，为最主要的诊断依据。②血清蛋白电泳出现M蛋白或尿中出现凝溶蛋白。③x线检查表现有：弥漫性骨质疏松；溶骨病变表现为圆形穿凿样病变，为本病最典型的X线表现，以颅骨、骨盆和肋骨多见。④病理性骨折，如无骨骼损害表现者诊断本病时，骨髓的浆细胞数要求更多。体征1．性别年龄：多发于40～60岁男性。2．部位：病变侵犯成人造血性骨髓，多发于椎骨、肋骨、颅骨、骼骨，晚期侵犯股骨、肱骨，但膝、肘以下骨受损者罕见。病变多发，单发性骨髓瘤实质上是全身弥漫性病变的一个局部病变。3．局部表现：主要症状为疼痛，以骨痛或腰腿痛为主的周身疼痛。合并病理性骨折时疼痛加剧。病变部可出现肿胀、畸形。脊椎受侵犯时，可出现剧烈放射性疼痛或截瘫。4．全身表现：主要有消瘦乏力、头晕、心悸、腹痛、恶心、呕吐、胸痛、气促、咳嗽及贫血、肺、肾脏损害。影像诊断X线检查在本病诊断上具有重要意义，但不甚敏感，仅当骨质脱钙＞30％时，X线才可显示出异常现象。X线检查有以下4种表现：1．溶骨性病变表现为多个圆形、边缘清楚如钻凿状的骨质缺损阴影。常见颅骨、骨盆、脊椎、股骨，肋骨及弘骨头。2．弥漫性骨质疏松常见于脊椎骨、肋骨、骨盆和颅骨，亦可见于四肢骨。3．病理性骨折常见胸椎和上腰椎，多为压缩性骨折。其次为肋骨、胸骨、锁骨、骨盆骨和四肢骨。4.骨质硬化仅见于少数患者，多为局限性硬化，并发生在溶骨性病变周围。实验室诊断（一)骨髓象骨髓象检查对本病诊断具有决定性意义。骨髓常增生活跃，骨髓瘤细胞一般都在5％以上，多者可达95％。瘤细胞有时呈不均匀分布，须多部位多次骨穿方能确诊。孤立性骨髓瘤在X线确定位置后骨髓穿刺确诊率高。本病瘤细胞在形态上有较大差异，分化良好者与正常成熟浆细胞形态近似；分化不良者与恶性网状细胞相似。多数患者的骨髓瘤细胞形态为原始及幼稚浆细胞。（二)尿本周蛋白（又称凝溶蛋白)为多余轻链通过肾小球排至尿中所形成。约50％的本病患者尿中可查出此蛋白。凝溶蛋白来自于血液，由尿中排出，因此尿中凝溶蛋白多时，血中M成分反而减少或不易发现高峰。若将尿浓缩300倍，可提高凝溶蛋白检测阳性率。血液（一)血象贫血一般为中度，属于正常细胞正色素性贫血，白细胞及血小板早期可正常，淋巴细胞比例稍增高，晚期则全血细胞减少。血片中成熟红细胞排列成绢钱状，血沉明显增快。外周血可见到少量骨髓瘤细胞和幼稚细胞，若骨髓瘤细胞＞20％或绝对值＞2．0×109／L则可诊断为浆细胞白血病。（二)血中异常球蛋白高球蛋白血症是本病重要特点之一，血清蛋白电泳在γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，它是由单克隆浆细胞分泌的结构均一的免疫球蛋白或多肽链亚单位（轻链)，即单克隆免疫球蛋白，或称M成分。根据免疫电泳分析可将本病分为IgG型、IgA型、IgD型、IgE型及轻链型。此外，在极少数患者血及尿中无M成分称为不分泌型。（三)其他血清尿素氮和肌酐增高。若骨质有广泛破坏，血清钙可增高。血清碱性磷酸酶可正常、降低或升高。尿多数病人有蛋白尿，少量有血尿和管型，草酸钙结晶、碱性磷酸盐明显增高；尿凝溶虽白(苯-琼Bence－Jones蛋白)出现阳性，早期可间隙出现。但凝溶蛋白并非是特异性表现。西医鉴别诊断本病需与下列浆细胞病相鉴别：1．巨球蛋白血症其特点是血清中M成分为IgM，骨髓中为淋巴细胞样浆细胞增生，在电子显微镜下可见内质网、线粒体增多，聚核糖体呈管状排列。免疫荧光法检查可见该细胞。表面及胞浆含IgM。常有肝脾淋巴结肿大，少数患者尿中可有本周蛋白，但很少有骨骼破坏及肾功能损害。2．反应性浆细胞增多症为淋巴网状系统受到慢性感染刺激所致的良性反应性增生。多可查到原发病，如类风湿性关节炎及其他慢性感染等。其特点为骨髓中浆细胞＞3％，但一般不超过10％，而且为成熟浆细胞，免疫球蛋白正常或稍增高，以IgG增高较为常见。无骨骼损害。3．良性单克隆免疫球蛋白病临床上无多发性骨髓瘤特点，仅有血中单克隆球蛋白增多，不超过30g／L，且保持数年不变，骨髓中浆细胞在10％以下，无幼稚及异型浆细胞。部分患者可发展成为巨球蛋白血症、原发性淀粉样变等，约1／5的患者最终演变成多发性骨髓瘤，称为骨髓瘤前期。以下方法有助于鉴别：①用同位素法测定浆细胞标记指数，骨髓瘤前期高于正常；②血清中β2球蛋白水平骨髓瘤前期多高于正常。若以骨痛骨质破坏为主要临床表现者需与下列疾病相鉴别：1．骨髓转移癌多数先有原发癌症状，相继出现骨骼疼痛及贫血。血中无M成分，尿中无本周蛋白。X线示骨质破坏，边缘模糊，缺乏弥漫性骨质疏松征象。病灶处骨髓穿刺可发现成堆及大小不一的转移癌细胞。2．甲状旁腺功能亢进症该病除有溶骨性病变、高钙血症及肾功能损害外，常有骨质反应性增生，血清中碱性磷酸酶显著升高。骨髓中浆细胞无明显增多，而成骨细胞和破骨细胞多见。血清中无M成分，尿中亦无本周蛋白。3．骨结核多见于年轻人，有中毒症状，有时出现寒性脓肿，部分患者同时伴有其他脏器的结核灶。X线检查有骨质破坏，但一般单部位发病，疼痛及贫血不重。骨髓穿刺阴性。抗痨治疗有效。另外，多发性骨髓瘤以贫血及肾损害为主要表现时，常被误诊为肾炎。后者可有贫血、蛋白尿、管型尿、氮质血症，但常有急性肾炎病史，往往伴有高血压，而无骨痛、骨肿瘤及骨质破坏，血中无M成分，骨髓检查无浆细胞增多。因此，对老年患者有肾损害、贫血及血沉明显加快者、应进行有关多发性骨髓瘤方面的检查，以免误诊。疗效评定标准美国慢性白血病-骨髓瘤专题组制订符合下列标准之一或几项者即为有效。1.客观疗效的直接指标：①血清M成分较治疗前减少50%以上；②尿中凝溶蛋白在治疗前超过1g/24h者，治疗后应减少50%以上，尿中凝溶蛋白在治疗前为0.5～1.0g/24h者，治疗后应减少至0.1g/24h以下；③骨髓瘤两个最大直径之积减少50%以上；④X线证实骨质损坏愈合。2.客观疗效的间接指标：①血红蛋白增加2g以上（治疗前有贫血者)；②体重在无水肿条件下增加4.1kg；③血清钙自12mg%降至10mg%以下；④血尿素氮在无脱水条件下从30mg%以上降至正常；⑤免疫球蛋白恢复正常；③血清白蛋白恢复正常；⑦骨髓中浆细胞至少达5%以下（如治疗前在20%以上)；③肿大的淋巴结或脾的最大直径减少50%以上。附:1980年美国西南肿瘤协会制定的疗效判定标准:1.完全缓解：需符合下列各点：①血清M成分下降≥75%（2.5g/1OOml)。②尿中凝溶蛋白降低90%（0.2g/24h)。③溶骨性病变-无变化或再钙化。④血清钙正常。2.部分缓