多西他赛注射液工艺规程

多西他赛注射液0.5ml：20mg工艺规程目录1.产品概述………………………………………………………………………………………………….32.产品批量………………………………………………………………………………………………….43.生产地点………………………………………………………………………………………………….44.物料一览表……………………………………………………………………………………………….45.生产工艺流程…………………………………………………………………………………………….56.主要设备一览表………………………………………………………………………………………….67.生产操作要求…………………………………………………………………………………………….68.包装操作要求……………………………………………………………………………………….......99.技术安全、工艺卫生、劳动保护…………………………………………………………………......1010.质量控制要求……………………………………………………………………………………….....1111.技经指标计算、物料平衡计算及标准……………………………………………………………......1212．劳动组织与岗位定员…………………………………………………………………………………..1213.生产情况中的异常情况及处理...……………………………………………………………….........1314.文件修订历史…………………………………………………………………………...……………..131产品概述1.1产品名称通用名称：多西他赛注射液商品名：N/A汉语拼音：DuoxitasaiZhusheye化学结构式：分子式：C43H53NO141.2产品代码DC100200IN-F1.3规格0.5ml：20mg1.4质量标准和国家药品标准国家标准编号：YBH04852009企业标准编号：检测项目法定标准内控标准检测方法性状本品为黄色至棕黄色澄明黏稠液体本品为黄色至棕黄色澄明黏稠液体鉴别a)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致a)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致b)薄层色谱法：供试品溶液所显主斑点与对照品溶液主斑点的颜色和位置应相同b)薄层色谱法：供试品溶液所显主斑点与对照品溶液主斑点的颜色和位置应相同装量差异±5％1.±5％pH值pH值应为3.0～4.5pH值应为3.0～4.5有关物质单个杂质：不得过1.0％单个杂质：不得过1.0％总杂质：不得过3.0％总杂质：不得过3.0％峰面积大于对照溶液主峰面积1/5倍得杂质数：不得过10个峰面积大于对照溶液主峰面积1/5倍得杂质数：不得过10个溶液的颜色与澄清度溶液应澄清；颜色与黄色3号标准比色液比较，不得更深溶液应澄清；颜色与黄色3号标准比色液比较，不得更深乙醇不得过2.0％（w/w）不得过2.0％（w/w）可见异物2.应符合规定3.应符合规定不溶性微粒每瓶中≥10μm的微粒数不得过6000个，≥25μm的微粒数不得过600个4.每瓶中≥10μm的微粒数不得过6000个，≥25μm的微粒数不得过600个水分不得过1.5％（w/w）不得过1.5％（w/w）无菌应符合规定应符合规定细菌内毒素小于0.25EU/ml小于0.25EU/ml含量应为标示量的90.0％～105.0％应为标示量的92.0％～105.0％1.5作用与用途本品属紫杉类化合物抗肿瘤药。作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药，适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。1.6贮藏条件及有效期贮藏条件：遮光﹑密封，在2-8℃贮存。有效期：12个月1.7影响产品稳定性的因素顶空残氧量：≤5.0％2产品批量10000瓶3生产地点*************************************************4物料一览表4.1原辅料清单：序号物料名称物料代码质量标准1000瓶用量供应商1多西他赛18102087H3-QS-1006220.0g********2聚山梨酯-8018201030H5-QS-22057520.0gCRODA3枸橼酸18209140H5-QS-220583.0g湖南尔康制药有限公司每瓶装量0.543g*：原料使用量=1000瓶用量/湿计含量4.2包装材料清单序号物料名称物料代码质量标准供应商18ml钠钙玻璃模制注射剂瓶18304003H5-QS-30144山东省药用玻璃股份有限公司2注射用镀膜卤化丁基胶塞18305003H5-QS-30072新加坡西氏胶塞有限公司3绿色铝塑组合盖18306015H5-QS-30168富阳神龙制盖有限公司4多西他赛注射液标签18401841H5-QS-30010上海集振印刷厂有限责任公司5多西他赛注射液说明书18402814H5-QS-30009台州印刷厂6多西他赛注射液小盒18403956H5-QS-30012杭州东泽印务有限公司7多西他赛注射液大箱18404850H5-QS-30013台州森林彩印包装有限公司5生产工艺流程图100000级10000级100级6主要设备一览表序号设备名称型号位号生产能力厂家数量技术手册编号1W600-8洗瓶机IVM0049000瓶/hMACOFAR1H5-TM-110122T600隧道烘箱IST0049000瓶/hMACOFAR1H5-TM-11014寄库装箱原辅料西林瓶胶塞纸箱纸盒入库检验装中盒贴签灯检标签小盒，说明书合格证灭菌干燥洗瓶注射用水洗灭菌干燥轧盖铝盖原辅料灭菌干燥原辅料灌装压塞冷却过滤配料3FEDEGARI胶塞清洗机IBW00350000只/箱FEDEGARI1H5-TM-110234YG-KBG8灌装机IFM00418000瓶/h上海华东制药机械有限公司1H5-TM-110595KYG400型轧盖机ICM00424000瓶/h南京固延制药设备有限公司1H5-TM-110586EXPLOIT-08ZQ全自动铝盖清洗灭菌机ICW00340000只/箱上海天生干燥设备厂1H5-TM-110417SIST.1MTO贴签机ILM0039000瓶/hEPIPACK1H5-TM-110187生产操作要求7.1洗瓶7.1.1过程西林瓶→超声波水洗涤→3次循环水冲洗内壁→1次循环水冲洗外壁→1次空气冲洗内壁→2次注射用水冲洗内壁→1次空气冲洗外壁→2次空气冲洗内壁→隧道烘箱。7.1.2工艺条件7.1.2.1超声波水为纯化水，循环水为纯化水和注射用水套用水。7.1.2.2循环水、注射用水、空气的冲洗时间均应≥0.5秒。7.1.2.3超声波水经2.5μm膜过滤，循环水经1.2μm膜过滤，注射用水经0.45μm膜过滤，空气终端经0.2μm膜过滤。7.1.2.4循环水、注射用水压力≥0.5bar；冲瓶空气压力≥1.0bar。7.1.3清洗后的西林瓶应在4小时内进入隧道烘箱中进行灭菌处理，否则应重新清洗。7.1.4接触过药液的西林瓶不得回收使用。7.2隧道烘箱的干燥、灭菌7.2.1过程经最后冲洗的西林瓶→预热段→灭菌段→冷却段→转盘→输送带→转盘→灌装机7.2.2工艺条件7.2.2.1隧道烘箱从进口至出口均为百级层流保护。7.2.2.2预热段温度设定为45℃，灭菌段温度设定为320℃（控制温度为320±10℃），最高温度设定400℃，冷却段设定为40℃。7.2.2.3隧道运行时，预热段、灭菌段、冷却段过滤器前后压差应保持10~12mmH2O柱（98~118Pa），以保证负载的层流风速。7.2.2.4保持网带速度≤160mm/分，以保证除菌、除热原效果。7.2.2.5进入灌装室的瓶子应在24小时内使用。否则应重新进行清洗灭菌过程。7.3胶塞处理7.3.1过程胶塞由胶塞装料口装入→注射用水冲洗→灭菌干燥→冷却→出料采用注射用镀膜卤化丁基胶塞。7.3.2工艺条件7.3.2.1胶塞清洗用水为注射用水，清洗时间为10分钟，溢流清洗时间为10分钟，漂洗时间为10分钟，清洗1次。7.3.2.2灭菌所用蒸汽为纯蒸汽，条件为灭菌温度121℃，灭菌控制压力2.300bar，时间保持30分钟。7.3.2.3干燥为真空干燥。时间100分钟。7.3.2.4胶塞出料后作可见异物检测。7.3.2.5干燥后的胶塞在胶塞贮存间百级层流区从胶塞清洗机中取出，放在有盖的不锈钢桶里，标明批次、数量、出箱时间，在48小时内使用。否则需重新处理。7.3.2.6接触过药液的胶塞不得回收使用。7.4洁净工作服，洁净揩布的清洁7.4.1过程一万级区洁净服、揩布→洗衣机清洗→烘干机烘干→整理→灭菌柜灭菌、干燥→挂入更衣室。十万级区洁净服、揩布→洗衣机清洗→烘干机烘干→整理→挂入更衣室。7.4.2工艺条件：7.4.2.1十万级与一万级洁净服、揩布应分开洗涤，一万级内外洁净服分开洗涤、洁净工作鞋单独清洗。7.4.2.2清洗以洗衣液为洗涤剂，以纯化水为水源。7.4.2.3脉动蒸汽灭菌柜灭菌条件为121℃，30分钟。7.4.2.4一万级、十万级洁净服在十万级区域的层流下整理，并放入洁净袋中，十万级洁净服外面再套上双层洁净塑料袋，通过传递窗送出洗衣房，然后送至十万级洁净区更衣室内，在一更脱去一层塑料袋，进入二更再脱去一层塑料袋后将工作服对号放置在挂钩上。一万级洁净区工作服、工作鞋灭菌后，由一万级洁净区操作人员从灭菌柜中取出后，做好“已清洗、灭菌”状态标志，注明灭菌日期、有效期、操作人、复核人，然后送至相应更衣室。7.4.3十万级、一万级洁净服每天清洗一次，一万级洁净服清洗后需进行灭菌处理。在48小时内有效，否则应重新进行灭菌处理。十万级洁净服清洗后有效期为96小时。7.5配料、过滤（确保配料、过滤用容器具、管路无水）7.5.1过程原辅料在原辅料暂存室用消毒液擦洗→紫外传递窗→在一万级区域再次用消毒液擦洗后，用无菌洁净揩布擦干，按生产指令单上的要求称取处方量的枸橼酸、聚山梨酯80和多西他赛，将处方量的枸橼酸加入到处方量的聚山梨酯-80中，搅拌均匀使溶解，再加入处方量的多西他赛，搅拌溶解，整个搅拌溶解过程在氮气保护下进行，溶解完全后测定PH为3.0-4.5之间。用一道0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除菌过滤。7.5.2配料工艺条件7.5.2.1原辅料传递第一次消毒液为75％乙醇或0.2%新洁尔灭溶液，第二次消毒液为75%乙醇溶液。7.5.2.2消毒液应经0.22μm膜过滤。配制的消毒液在7天内使用。7.5.2.3原辅料的发放和接收按生产指令单由专人执行，发放人和接收人均应签字。7.5.2.4紫外传递窗中紫外辐射时间（伴有风机循环）为99秒。7.5.2.5配料用的工具器需用75%乙醇和注射用水清洗消毒，在48小时内有效。否则需重新清洗。7.5.2.6配料溶解完全后应在5个小时内过滤结束，过滤开始到结束应在2个小时内完成。7.5.3过滤工艺条件7.5.3.1过滤前对所用的囊式过滤器进行完整性测试和灭菌，只能使用符合要求的囊式过滤器。7.5.3.2过滤前应确认管路已清洗灭菌并在有效期内，灭菌条件：121℃，30分钟。灭菌有效期48小时。7.5.3.3过滤结束后对囊式过滤器再次进行完整性测试，应符合要求，否则需重新过滤。7.5.3.4使用完的过滤管路和过滤器组件由配料室人员及时进行清洗、灭菌处理，经灭菌处理的过滤管路和过滤组件在48小时内有效，否则应重新进行清洗、灭菌处理。7.5.3.6药液经一道0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除