多重耐药菌的预防与控制管理.

多重耐药菌的预防与控制管理安徽省立医院荚恒敏内容概要多重耐药菌定义细菌耐药机制抗菌药物的特性及其药敏试验选择多重耐药菌的耐药现状多重耐药菌的管理定义：主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。定义解析：是对三类而不是三个抗菌药物耐药必须剔除天然耐药的抗菌药物（一）多重耐药菌常见的多重耐药菌包括：1、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)2、耐万古霉素肠球菌（VRE）3、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)细菌4、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）5、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）6、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)7、多重耐药结核分枝杆菌多重耐药菌的判断1、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)---苯唑西林/头孢西丁2、耐万古霉素肠球菌（VRE）---万古霉素对万古霉素天然耐药的肠球菌：铅黄肠球菌、鹑鸡肠球菌3、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)细菌主要为一些肠杆菌科细菌：大肠，肺克等4、耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆菌科细菌（CRE）---亚胺培南5、耐碳青霉烯类抗菌药物的鲍曼不动杆菌（CR-AB）---亚胺培南6、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)对多种抗生素天然耐药：氨苄西林，阿莫西林，阿莫西林/克拉维酸，第1、2代头孢菌素，头孢噻肟，头孢曲松---氨曲南、其它三代头孢、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类（多重耐药）---亚胺培南（泛耐药铜绿）耐药是选择出来的,不可避免！敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长（二）细菌耐药机制细菌的主要耐药机制1、产生灭活酶：为最重要机制之一，由染色体或质粒质介导。对β-内酰胺酶抗生素耐药。氨基苷类抗生素钝化酶灭活氨基苷类抗生素、氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。2、抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。如MRSA即为青霉素结合蛋白（PBPs）组成多个青霉素结合蛋白2a（PBP2a）。3、孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变：细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道晕粗亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。（主动外排，生物膜等）细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变（三）抗菌药物特性及其药敏试验的选择CLSI中对抗菌药物的分类：β-内酰胺类1、青霉素类青霉素类主要对不产β-内酰胺酶的需氧革兰阳性菌、部分苛氧菌、需氧革兰阴性杆菌以及部分厌氧菌具有抗菌活性。2、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合剂β-内酰胺酶抑制剂自身通常不具有抗菌活性，但当与β-内酰胺类药物联合使用时增加了其活性。目前使用的β-内酰胺酶抑制剂有3种：克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。复合剂中β-内酰胺部分对产β-内酰胺酶菌的试验结果通常不能预测两种药物作为复合剂时的敏感性!3、头孢烯类不同的头孢类抗菌药物对需氧和厌氧的革兰阳性和阴性菌的抗菌谱不尽相同。头孢烯类包括经典的头孢菌素类以及头霉素、氧头孢烯类等亚类中的抗菌药物(并且包括一个新的亚类，即对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有活性的头孢菌素)。头孢菌素类通常以对多种药物耐药革兰阴性菌的抗菌活性不同分为第一、二、三、四代头孢菌素,不是所有属于同一特定组或代中的抗菌药物具有相同的抗菌活性谱。因此每一组中可能选择不止一种的抗菌药物用于常规试验。4、青霉烯类青霉烯类药物包括两个亚类，碳青霉烯类和青霉烯类，与青霉素类的结构稍有不同，其对抗β-内酰胺酶水解的能力更强，因此对许多革兰阴性菌具有更广的抗菌谱。5、单环内酰胺类单环酰胺类是具有单个环的β-内酰胺类药物。目前，氨曲南是FDA批准使用的惟一的单环内酰胺类抗微生物药物，它仅对需氧革兰阴性杆菌具有活性。1、氨基糖苷类氨基糖苷类主要用于治疗革兰阴性杆菌感染或与对细胞壁具有活性的抗微生物药物（如青霉素、氨苄西林和万古霉素）联合应用以协同治疗一些耐药的革兰阳性菌，如肠球菌属。2、喹喏酮类喹喏酮类（喹喏酮和氟喹喏酮）是一类结构相似的抗微生物剂，主要抑制革兰阳性和革兰阴性菌的DNA旋转酶或拓扑异构酶的活性。该类药物抗菌谱不尽相同，因此需要单独测试每种药物。非β-内酰胺类3、糖肽类糖肽类抗菌药物包括万古霉素（糖肽亚类）和替考拉宁（脂糖肽亚类），均具有复杂的化学结构，作用方式主要为抑制细胞壁的合成，但作用位点与β-内酰胺类药物不同。该类抗生素主要对革兰阳性细菌有活性。4、大环内酯类大环内酯类抗微生物药物结构上相近，在核糖体水平上抑制细菌蛋白的合成。该类药物现用的几种药物需要考虑用于测试对革兰阴性苛氧菌的活性。对革兰阳性菌，仅有红霉素需要常规测试。大环内酯类抗微生物由几个亚组组成，包括阿齐霉素、克拉霉素、地红霉素、酮内脂类的泰利霉素。5、四环素类四环素类是一类结构相似的抗微生物药物，主要在核糖体水平上抑制某些革兰阳性和革兰阴性菌的蛋白的合成。该组药物中各药物活性密切相关，常规试验仅需测试四环素，对四环素敏感的微生物可认为对多西环素和米诺环素也敏感。但一些对四环素中介或耐药的微生物对多西环素和（或）米诺环素也敏感。替加环素，一种甘氨酰环素，是米诺环素的衍生物，对那些可能耐其他四环素类药物的微生物具有活性。6、脂肽类脂肽类是结构上相关的一组抗微生物药物，主要作用靶位是细胞膜。黏菌素亚类包括多黏菌素B和多黏菌素，对革兰阴性菌有活性。达托霉素对革兰阳性菌有活性。脂肽类活性受测试培养基中的二价阳离子的影响很大，过量的钙离子可抑制黏菌素的活性，而生理水平的钙离子（50mg/L）对达托霉素的活性是必须的!7、叶酸途径抑制剂磺胺类药物,磺胺异恶唑是最常使用的治疗尿路感染的磺胺类药物，因此适合进行体外试验。磺胺甲恶唑通常与三甲氧苄啶联合试验，因为它们分别抑制一些革兰阳性和革兰阴性菌叶酸合成的连续步骤。8、硝基咪唑类硝基咪唑类包括甲硝唑和替硝唑,它们只对厌氧菌有效。9、恶唑烷酮类此类药物中第一个被批准使用的药物是利奈唑胺，它对革兰阳性菌具有抗菌活性。10、链阳菌素类链阳菌素类包括奎奴普汀-达福普汀和linopeistin-flopristin，主要用于革兰阳性菌的治疗。11、其他氯霉素（苯丙醇类）、克林霉素（林可酰胺类）、夫西地酸（甾体类）、莫匹罗星（假单胞酸）和大观霉素（氨基糖苷类）。利福平（安沙霉素类）和非达霉素（大环类）抑制RNA合成。呋喃妥因（硝基呋喃类）在核糖体水平上抑制几个蛋白合成和装配的步骤，通常只用于治疗尿路感染。磷霉素（磷霉素类）也是FDA批准的只用于治疗尿路感染的药物,它抑制与细胞壁合成相关的酶!药敏试验时抗生素的选择原则：1.原则上应根据CLSI（美国临床实验室标准化委员会）推荐的依感染菌的属种来选择抗生素的组别。A组为首选药物，B组为可选择性报告的首选药物，C组为次选报告的药物，U组为只用于尿培养的试验药物。2.代表性药物：试验用抗菌药物的选择的另一原则是从现有的各类抗生素中选择一个代表性药物。3.提示性药物：即细菌对此种药物耐药可提示对同类药物均耐药。如葡萄球对苯唑西林耐药，提示对所有β-内酰胺类抗生素均耐药。4.试验用抗生素种类的选择由医院控制感染委员会中临床医师、药物学及微生物工作者依本单位实际情况共同协商决定。常规和选择试验及报告的建议指南为使常规敏感试验正确和实用，应限制测试药物的数量。按特定生物或生物群进行分栏，然后按优先顺序列出不同的对应的抗生素以协助实验室选择常规试验的药物组合。A组药物应作为针对特定菌群常规的、主要试验和常规报告的药物。B组药包含可以用于首选试验的药物。但是他们只是被选择性地报告，比如当细菌对A组同类药物耐药时。其他可报告的指征包括以下几点：特定来源的标本（如三代头孢菌素对脑脊液中的肠道杆菌或者复方新诺明对泌尿道分离菌株）；多种微生物感染；多部位感染；对A组药物过敏、耐受或无效的病例；或以感染控制为目的。C组包括替代性或补充性抗微生物药物，可在下列情况下进行测试：某些单位机构内可能存在对一种或几种首选药物（特别是同类的，如β-内酰胺类或氨基糖苷类）耐药的、局部或广泛流行的菌株；治疗对首选药物过敏的患者；治疗少见菌的感染（如氯霉素对沙门菌属肠道外分离株）,或其报告有助于流行病学的感染控制。U组列出了仅用于或主要用于治疗泌尿道感染的药物（如呋喃妥因和某些喹喏酮类药物）。O组（其他）包括对该组菌有临床适应证的药物，但这些药物在美国一般不进行常规试验与报告。Inv组（研究性的）指尚在进行临床试验而目前还未被FDA批准在美国使用的药物。CLSI中对不同种类微生物的抗菌药物建议分组多重耐药菌有多严重？2007年美国CDC报告，被称为“超级病菌”MRSA正在美国国内蔓延，每年预计有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病。（四）多重耐药菌的现状42.21.0457.81.962.329010203040506070MRSAVREESBLCRECR-ABMDR/PDR-PA检出率（%）2010-2013微生物分布大肠埃希菌葡萄球菌属鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌其他肠杆菌科其他葡萄球菌表皮葡萄球菌其他细菌链球菌属阴沟肠杆菌屎肠球菌人葡萄球菌其他非发酵菌安徽省立医院多重耐药菌的现状1162115319061796362635935655525401000200030004000500060002010201120122013耐药菌株数细菌总数2013年安徽省立医院多重耐药菌的耐药情况81.66147.431.96.600102030405060708090CR-ABESBLMRSAMDR/PDR-PACREVRE耐药率（%）2010-2013年多重耐药菌的耐药趋势0102030405060702010201120122013耐药率（%）MRSACRE耐药菌增加的原因耐药菌产生增加：（抗生素选择性压力）：长期大量使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播多重耐药菌产生和扩散的原因分析30-40%为医院工作人员的手传播20-25%是抗菌药物的选择压力20-25%是社区获得性病原菌20%来源不明（如环境污染及工作人员携带等）（五）多重耐药菌的管理1．制定《医院多重耐药菌医院感染预防与控制管理规定》，以指导临床作好防控工作。2．利用网络软件，监测耐药菌流行趋势，多渠道及时反馈（院内网、感染通讯、住院总会议、行政例会等），及时控制传播。3．一旦发现暴发流行，立即到临床现场讨论和指导控制工作，并及时做好控制效果分析和总结1、细菌耐药预警按照《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》要求，加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作。建立规范的临床微生物实验室，提高病原学诊断水平，定期分析报告本机构细菌耐药情况；要根据全国和本地区细菌耐药监测结果，结合本机构实际情况，参考热病等抗微生物治疗指南，建立、完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施。抗菌药物临床应用预警标准（1）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。（2）对主要目标细菌