宫颈癌新辅助化疗及化疗研究进展

宫颈癌新辅助化疗及化疗研究进展宫颈癌化疗的地位治疗宫颈癌以手术、放疗、化疗为主要手段，单一手段均有局限性，近年宫颈癌综合治疗成为研究热点和治疗趋势。传统的观念：宫颈癌化疗主要用于晚期及复发转移患者的治疗，更确切的讲是属于姑息治疗的范畴。近年来，宫颈癌的化学治疗越来越受到国内外学者的重视，大量的临床试验的结果使得化疗在宫颈癌治疗中的地位得以重新确立。目前宫颈癌化疗的应用宫颈癌化疗作为手术或放疗的辅助治疗，用以防治肿瘤复发和转移。宫颈癌化疗的四大方式：术前/放疗前的新辅助化疗同步放化疗术后/放疗后化疗晚期复发宫颈癌的姑息化疗其中以新辅助化疗的进展最显著宫颈癌常用的化疗药物烷化剂：CTX、Ifosfamide、Chlorambucil、Melphalan、Methyl-CCNU抗生素类：Doxorubicin、Bleomycin、ADM、Porfiromycin、Mitomycin-C抗代谢类：5FU、MTX、6-MP植物碱类：Vincristin、Vinblastin、Vinorelbin杂类：Cisplatin、Carboplactin、DTICDDP、Hexamethylmelamine单一化疗的效果并不令人满意，其中效果最好的是顺铂。较有效的药物DDP、CTX、IFO、5-FU、BLM、MMC、ADM、MTX、VCR，其反应率6％～25％之间。联合化疗应用两种或两种以上的抗癌药物治疗，比单一药物化疗应用效果要好，DDP联合其它药物治疗的有效率达32％以上。宫颈鳞癌化疗方案：FACA（5-FU500mg/m2,第1、8天静滴，ADM45mg/m2,第1天静滴，CTX100mg/m2,第1～14天口服，VCR1mg/m2，第1、8天静注）q4WACAT（ADM40mg/m2,第1天静滴，DDP50mg/m2,第1天静滴，AT-125840mg/m2,第1、3、5天静滴）q3WPVB（DDP50mg/m2,第1天静滴，VCR1mg/m2，第1天静注,BLM20mg/m2,第1～3天静滴）q3wBIP（BLM20mg/m2,第1～3天静滴，IFO1mg/m2,第1～5天静滴,DDP50mg/m2,第1天静滴）q3w宫颈腺癌化疗方案：MFP（MMC4～6mg/m2,第1、5天静注,5-FU750mg,第1～5天静滴,DDP50mg/m2,第1天静滴）q3wPAM（DDP60mg/m2,第1天静滴，ADM50mg/m2,第1天静滴，MTX30mg/m2,第1天静滴）q3wCAP(CTX400mg/m2静注，ADM40mg/m2静滴，DDP50mg/m2静滴）q3wFIP（5-FU750mg/m2,第1～5天静滴，IFO1mg/m2,第1～5天静滴，DDP50mg/m2,第1天静滴）q3w宫颈癌的新辅助化疗定义：新辅助化疗（NeoadjuvantchemotherapyNACT）是20世纪80年代提出的新概念，是指对宫颈癌患者术前或放疗前进行1～3疗程的化疗，然后再施行根治性手术或根治性放疗。新辅助化疗的意义早期治疗术前/放疗前已存在的微小转移和亚临床灶。控制术中、术后医源性转移，在肿瘤各级血管、淋巴管未被损伤之前给药，提高局部药物浓度，达到高效杀伤作用。缩小肿瘤体积和范围，降低肿瘤分期，为原来无法手术的患者创造手术可能性，并增加广泛手术时保留患者卵巢和阴道功能的机会，提高患者生活质量。为判断或选择抗癌药物提供依据。NACT的提出使宫颈癌治疗模式发生改变，由原来的“放疗为主，早期手术”发展为“手术首选，术前化疗，保留功能”的手术为主的新治疗模式。新辅助化疗的适应证用于宫颈癌IB2、IIA局部病灶＞4cm（局部晚期宫颈癌）,IIB早期宫旁部分浸润。组织学分化差、宫颈腺癌、宫颈腺鳞癌、粘液性腺癌、透明细胞癌等。新辅助化疗的现状宫颈癌NACT反应率为45%～95%，NACT后手术与单纯手术比较能提高患者的手术切除率，降低淋巴转移率、宫旁浸润、脉管癌栓等比例，提高5年生存率。放疗前化疗与单纯放疗相比，不能提高生存率。新辅助化疗方案以铂类为基础，卡铂剂量用AUC方法计算。PVB（DDP、VCR、BLM）PBM（DDP、BLM、MMC或DDP、BLM、MTX）BIP（BLM、IFO、DDP）FIP（5-FU、IFO、DDP）FP（DDP75mg/m2或CBP用AUC计算取值6，5-FU4000mg/m2静滴，＞96小时)新药的试用：细胞毒药物：Paclitaxel,Gemcitabine,VinorelbinTopotecan,CPTII(Iriontecan)。其他：表皮生长因子受体抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，单克隆抗体等。影响新辅助化疗的因素化疗途径：静脉给药，操作简单，疗效肯定，广泛使用。动脉灌注（介入化疗）采用腹主动脉或髂内动脉插管化疗，局部药物浓度高，能改善临床缓解率，不能减少局部复发、远处转移及改善5年生存率组织学类型：宫颈鳞癌NACT疗效明显优于腺癌，又有学者认为NACT对腺癌和鳞癌无明显差异肿块直径：肿块直径大于5cm者其反应率降低其他：NK细胞活性、肿瘤细胞核DNA含量、增殖细胞核抗原表达情况以及肿瘤组织中的微血管密度，血管里内皮生长因子表达减低宫颈癌的辅助化疗同期放化疗手术后/放疗后辅助化疗作用机理化疗和放疗分别作用于不同的细胞周期，起互补作用；化疗可使肿瘤细胞同步于对放疗敏感时期；化疗可抑制肿瘤细胞的增殖和对放疗损伤的修复；化疗和放疗可以消灭术后微小残留灶和转移灶，减少局部复发和远处转移。同期放化疗意义：放疗同时化疗可减少肿瘤组织中的乏氧细胞，提高放疗敏感性，而且细胞毒药物和放射线共同作用于肿瘤细胞，协同抑制肿瘤细胞的增殖和对放射损伤的修复，提高治疗效果。（增敏作用）方法：盆腔外照射、腔内后装照射期间，每周应用顺铂40mg／m2静滴，共5周。GreenJA等系统分析了1981年到2000年MEDLNE和Cancerlit发表及两项未发表的随机对照临床研究,可评价人数2865人～3611人，68％为Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌，放疗同时给予铂类或非铂类化疗与单纯放疗比较，放疗加化疗可提高患者生存率，减少局部和远处复发。毒副反应：较严重，常为一过性，远期副反应率相近。手术后/放疗后辅助化疗术后化疗多用于术后发现淋巴结和宫旁转移，切缘肿瘤细胞阳性，或脉管浸润，分化差，病理类型为腺癌、腺鳞癌等具有复发高危因素患者。放疗后化疗多用于复发、转移等情况。手术后放化疗联合方式，多数为先化疗后放疗或同期放化疗，也可化疗、放疗、再化疗。化疗与手术、放疗三者联合应用目前宫颈癌的治疗越来越强调手术、放疗、化疗三者的联合治疗，常用联合方法有：新辅助化疗（IB2、IIA4cm)→手术→放疗同期放化疗→手术手术(IB1、IIA＜4cm)→同期放化疗选择依据肿瘤期别、组织类型、分化程度以及肿块大小、手术情况、手术切缘、淋巴管或脉管浸润与否等。晚期、复发宫颈癌的姑息治疗晚期、复发宫颈癌的化疗效果较差，文献报道的单一药物化疗的缓解率在20％～35％，顺铂是最常用的单药。以铂类为基础的联合化疗也有大量报道，但并没有证据显示联合化疗比单药更有效，因此，最近许多作者对新的单药及新的联合用药进行临床研究，几种新药显示出较好的疗效，包括泰素、依林替肯、长春瑞宾。晚期、复发宫颈癌姑息化疗方案及效果方案可评估人数总缓解率（CR+PR）（%）DDP+TaxolDDP+VinorelbinDDP+GemcitabineDDP+MMCDDP+CPT11Vinorelbin345014332941476436425917化疗联合生物治疗、热疗宫颈癌的生物治疗主要为HPV病毒疫苗，树突状细胞免疫治疗，表面CD的单克隆抗体治疗研究，免疫制剂用于提高机体免疫功能，放疗、化疗增敏，抑制肿瘤新生血管生成等方面。免疫制剂中，IFN作为放疗增敏剂，IFN-2a500万U，每周3次，加用DDP25mg/m2，每周1次，连用三周，同期放疗，研究阶段，未常规用于临床。热疗作为治疗肿瘤的一种有效辅助手段机理：特定温度能增强某些化疗药物的抗癌作用，加热改变了细胞膜的通透性；加热抑制了肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复；加热和化疗合并杀伤肿瘤；加热改善了肿瘤周边的血液循环，血流量的增加有利于药物进入肿瘤，提高局部药物浓度。Anna的研究结果证实加热、放射和化疗的三联法与单纯放疗比较，增强比为3.8，高于化疗与放射的1.7以及加热与放射的2.4。Tsuda报道卡铂介入化疗合并放疗、热疗用于治疗局部复发的患者有效93.3%。化疗在宫颈癌的综合治疗发挥了越来越重要的作用。同手术、放疗的局部治疗手段一样，化疗作为一种全身治疗手段，在宫颈癌高危病例和晚期复发转移患者的治疗中不可缺。适时合理地运用化疗可以更好地提高局部控制率和远处转移控制率，提高长期生存率和改善生活质量。