基于模型的Meta分析方法.

基于模型的Meta分析方法一个研究实例郑青山上海中医药大学药物临床研究中心[e-mail]研究目的•种族差异是国际上最为关注的研究课题之一•基于模型的Meta分析是最新的定量研究工具之一•基于文献数据，为瑞舒伐他汀在中国注册的临床试验方案提供参考信息–起始剂量–样本量（探寻个体间与个体内变异）–维持剂量–用药疗程东方人？东方人？瑞舒伐他汀剂量与LDL-C下降值Dose(mg)LDL%changefrombase020406080-60-40-200AtorvastatinDose(mg)LDL%changefrombase020406080-60-40-200SimvastatinDose(mg)LDL%changefrombase020406080-60-40-200RosuvastatinDose(mg)LDL%changefrombase020406080-60-40-200PravastatinDose(mg)LDL%changefrombase020406080-60-40-200LovastatinDose(mg)LDL%changefrombase010203040-60-40-200Ezetimibe东方人？瑞舒伐他汀的群体药动学亚裔比西方人群清除率CL小2倍,东方人用量？•基于文献均数(标准差)数据，建立群体药效学模型，评价瑞舒伐他汀在东西方高血酯人群的降LDL-C作用，比较种族差异•多剂量随机对照临床试验的检索流程研究数据与样本量•34个合格临床研究文献–12个为多剂量设计(9个西方人群，3个亚裔人群)–22个为单剂量设计(18个西方人群，4个亚裔人群)•2个多剂量试验为中国临床试验原始数据•14个多剂量设计均属随机平行对照试验，其中–12个为双盲试验–3个安慰剂对照试验–绝大多数为多中心临床试验•建模数据–西方人群为3651例–亚裔人群为848例三种类型数据集•平均数据集–由文献中获取的平均LDL-C(%)下降值构成•个体数据集–依据文献中均数、标准差和样本量，用MonteCarlo模拟1000套个体数据，每套样本量等同原文献•典型个体数据集–为个体数据集中的一个典型数据集，其药效学参数居以上数据集的90%CI内，且最接近中位数建模和NONMEM法•基本模型•固定效应模型•随机效应模型050maxEDoseEDDoseEEiiTVPP)(iiEXPTVPP)1(iiTVPP)(EXPYYpredobspredobsYY)1(predobsYY050maxEDoseEDDoseEEEYobs平均数据集、个体化数据集、典型个体化数据集的建模结果NONMEM法成功运行的不同数据集结果Mean数据集，再根据文献固定gamma和E0个体典型数据集TVP,typicalpopulationparametervalue.SE,standarderror.RSE,relativestandarderror,calculatedasSE/TVPandexpressedasapercentage.95%CI,lowerandupperlimitsofthe95%confidenceinterval,calculatedasparameterestimates±1.96SE.Interindividualvariabilitywasexpressedaspercentagecoefficientofvariation(CV)andwascalculatedbytakingthesquarerootofη(thevarianceassociatedwiththeparametervalues)andmultiplyingby100.Residualerrorwasexpressedasstandarddeviation.典型个体化数据集的群体药效学参数亚裔人群(右)与西方人群(左)的量效曲线与数据数据Redround,individualobservedeffectinWesternpatients;blacktriangle,individualobservedeffectinAsianpatients;redcurve,themodel-predicteddose-responsecurveinWesternpatients;blackcurve,themodel-predicteddose-responsecurveinAsianpatients.-40-2002040608010001020304050607080Dose(mg)LDL-C%changefrombaseline-20020406080100010203040Dose(mg)LDL-C%changefrombaseline亚裔人群(黑)与西方人群(红)的对数剂量与LDL-C下降率曲线Redcurve,LDL-C%changeinWesternpatients;Blackcurve,LDL-C%changeinAsianpatients;Verticaldashline,rosuvastatin11mg;Horizontaldashline,48%reductioninLDL-C.0102030405060700.00.11.010.0100.0Dose(mg)LDL-C%changefrombaselineWesternAsianMean数据集结果-5-4-3-2-101234020406080100PREDWRES西方人群的建模数据的拟合优度(A)Scatterplotofpopulationmodel-predictedeffects(PRED)versusobservedeffects(OBS).(B)Scatterplotindividualmodel-predictedeffects(IPRED)versusOBS.Thesolidlineisthelinearofidentity.(C)Plotofweightedresiduals(WRES)versusPRED.(D)PlotofWRESversusthepatient’sidentificationnumber(ID).-5-4-3-2-10123401000200030004000IDWRESABCD-40-20020406080100020406080100IPREDOBS-40-20020406080100020406080100PREDOBS亚裔人群的建模数据的拟合优度(A)Scatterplotofpopulationmodel-predictedeffects(PRED)versusobservedeffects(OBS).(B)Scatterplotindividualmodel-predictedeffects(IPRED)versusOBS.Thesolidlineisthelinearofidentity.(C)Plotofweightedresiduals(WRES)versusPRED.(D)PlotofWRESversusthepatient’sidentificationnumber(ID).ABCD-4-3-2-101234020406080100PREDWRES-4-3-2-1012340300600900IDWRES-20020406080100020406080100PREDOBS-20020406080100020406080100IPREDOBS西方人群(A)和亚裔人群（B）的剂量-用药时间-疗效关系Theresponseisimprovedwiththeincreaseindose,butitismaintainedatdifferenttimeafter4weeksduringchronictherapy.0204060804681012010203040506070LDL-C%changefrombaselineDose(mg)Duration(week)0204060804681012010203040506070LDL-C%changefrombaselineDose(mg)Duration(week)AB不同数据集与子集中Emax,ED50,γ和E0的群体值（典型值）Thesolidandbrokenlinesaretheparametervalueand±1.96SEvaluesfromthetotaldataset,respectively.55606570750123456789SubsetsNO.TypicalvalueofEmax(%)0.40.50.60.70.80.90123456789SubsetsNO.Typicalvalueofγ0.511.522.533.540123456789SubsetsNO.TypicalvalueofE0(%)1.522.533.50123456789SubsetsNO.TypicalvalueofED50(mg)22个验证试验的PRED和真值间的预测误差(Pe,%)Pe,predictionerror,calculatedas(PRED-RV)/RVandmultiplyingby100;RV,realvalueinonedosetrial;PRED,model-predictedvalue.-10.0-5.00.05.010.015.020.025.030.0253035404550ReferencesNO.Pe%WesternAsian方法学问题•与群体药动学不同，以临床量效数据进行群体药效应分析，由于其药效指标影响因素多、变异大，试验数目和剂量水平有限，使得基于模型的Meta分析常难以成功•本研究共纳入14个建模试验，44个剂量，用各组的LDL-C下降均值仍不能有效地建模，文献中有限的均数和标准差难已利用•本研究的基本思路是，直接模拟各试验的个体化数据并予以合并，降低Meta分析的严谨和苛刻要求，建立模型，在重复的数据集中筛选出群体药效学参数，并采用多个外部数据验证方法学分析•模拟个体化数据的优点是个体的数据量大，易于建模•每个试验所模拟的数据量等同于原试验的样本量，这样在合并数据时，样本量大的试验，其权重较大•本法在一定程度中考虑了个体间和个体内变异，将为进一步试验的样本量估算提供依据•在不能按常规方法建模时，作为一种新选择，并能够获取不少有用信息风险评估•这种模拟个体数据的风险是忽略了不同试验间的误差，从而不能保证结果的准确性和可靠性•内部验证有效性降低，因此多个外部数据的验证不可缺少的。•本研究以22个单剂量试验的均数值作为真值，与模型的预测值进行比较，从而确定了该模型的可靠性•由于固定效应较少，变异性增大，低剂量时尤其严重，特别是融入的试验间变异，因此不能苛求本法和群体药动学用一样的模型评价标准，应允许其有较大的随机效应•要求纳入试验的样本量和剂量水平不能太少。本研究总样本量达到4509例，西方人为3651例，样本量较东方人（848例）高，故其NONMEM法运行成功率也较东方人大（48.4%vs35.1%）。模拟的数据量也不宜太少最终模型所提供的信息•本模型及其所提供典型参数具有一定临床指导意义•每日剂量在11mg时，东西方人群的疗效趋于相同•ED50东方人大于西方人近3倍（P0.05），说明东方人对瑞舒伐他汀较为敏感，低于11mg时，东方人能获得比西方人好的疗效•药效学参数Emax在两种人群虽然无统计学意义，但西方人比东方人的LDL-C下降值高10%，提示在较大剂量（11mg）时，西方人可获得更大的疗效•模型提示：东方人的起始剂量设为5mg有其合理性，疗效可达到43.5%，不满意时方增至10-20mg，疗效将达到47.5%-50.6%。而西方人起始剂量为10mg，疗效可达47.1%，不满意时可增加至20-40mg，疗效将达到5