射频消融肺肿瘤的疗效

ArticlesJune18,2008射频消融肺肿瘤疗效：前瞻性、意向处理、多中心临床试验RiccardoLencioni,LauraCrocetti,RobertoCioni,RobertSuh,DerekGlenn,DanieleRegge,ThomasHelmberger,AliceRGillams,AndreaFrilling,MarcelloAmbrogi,CarloBartolozzi,AlfredoMussiDivisionofDiagnosticand,InterventionalRadiology,DepartmentofOncology,Transplants,andAdvancedTechnologiesinMedicine,UniversityofPisa,Pisa,Italy.(ProfRLencioniMD,LCrocettiMD,RCioniMD,ProfCBartolozziMD);DepartmentofRadiologicalSciences,UCLAMedicalCenter,CenterfortheHealthSciences,LosAngeles,CA,USA(RSuhMD);DepartmentofRadiology,UniversityofNewSouthWales,StGeorgeHospital,Sydney,Australia(DGlennMD);DepartmentofRadiology,InstituteforCancerResearchandTreatment,Candiolo,Turin,Italy(DReggeMD);DepartmentofRadiology,Ludwig-MaximiliansUniversity,München,Germany(ProfTHelmbergerMD);DepartmentofMedicalImaging,UniversityCollegeHospitalandUniversityCollegeLondonMedicalSchool,London,UK(ARGillamsMD);DepartmentofGeneral,VisceralandTransplantationSurgery,UniversityHospitalEssen,Germany(ProfAFrillingMD);andDivisionofThoracicSurgery,CardiovascularandThoracicDepartment,UniversityofPisa,Pisa,Italy(MAmbrogiMD,ProfAMussiMD)Correspondenceto:ProfRiccardoLencioni,DivisionofDiagnosticandInterventionalRadiology,CisanelloUniversityHospital,IT-56124Pisa,Italy一、摘要1.研究背景：除手术外，肝癌患者还可接受射频消融治疗。本研究旨在建立可行的、安全的和有效的经皮射频消融肺恶性肿瘤的方法。2.方法：2001年7月1日至2005年12月10日106例患者共183个直径≤3.5cm（平均1.7cm±1.3cm）的肺肿瘤被纳入一项前瞻性、意向处理、单试验组、多中心临床试验，包括欧洲、美国和澳大利亚的七个研究中心。所有恶性肿瘤均获得病理活检，包括非小细胞肺癌33例癌（NSCLC），大肠癌肺转移53例，其他恶性肿瘤肺转移20例。这些无法进行手术和放化疗的患者，接受了CT引导下行肺肿瘤穿刺活检和射频消融；术后随访2年。主要观察指标是技术成功性（消融设备正确放置到与消融计划一致的所有目标肿瘤内）、安全性（包括有无治疗相关并发症和肺功能改变）和肿瘤完全消融率（根据修改的实性肿瘤疗效评价标准）。次要观察指标为总生存率，肿瘤特异性生存率和生活质量。这项试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT00690703。ArticlesJune18,20083.结果：106例中105例（99%）与消融计划一致正确放置消融设备治疗肿瘤。一例患者由于肿瘤太小未能正确放置消融设备而造成技术失败。在137次消融中无发生手术相关死亡。主要并发症包括气胸（n=27）或胸腔积液（n=4），需行穿刺处理。无发生明显肺功能改变。85例可评估的患者中75例（88%）证实肿瘤完全消融1年以上。非小细胞肺癌和肺转移瘤二者比较，差异无统计学差异。非小细胞肺癌患者1年总生存率为70%（95%置信区间51%-83%），2年总生存率为48%（30-65%）；大肠癌肺转移患者1年总生存率为89%（76-95%），2年总生存率为66%（53-79%）；其他恶性肿瘤肺转移患者1年总生存率为92%（65-99%），2年总生存率为64%（43-82%）。非小细胞肺癌患者1年肿瘤特异性生存率92%（78-98%），2年肿瘤特异性生存率73%，大肠癌肺转移患者1年肿瘤特异性生存率91%（78-96%），2年肿瘤特异性生存率68%（54-80%）；其他恶性肿瘤肺转移患者1年肿瘤特异性生存率93%（67-99%），2年肿瘤特异性生存率67%（48-84%）。Ⅰ期非小细胞肺癌的患者（n=13），2年总生存率75%（45-92%），2年肿瘤特异性生存率92%（66-99%）。4.结论：只要把握适应症，肺恶性肿瘤患者行经皮射频消融后，肿瘤完全消融率高，患者死亡率低。上述结论仍需要标准的非手术治疗方案与射频消融比较的随机对照试验。ArticlesJune18,2008二、前言肺癌是男性和女性癌症死亡的首要原因1。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺原发性恶性肿瘤的80%2。手术切除是早期非小细胞肺癌标准的治疗方法，其5年生存率超过50%2,3。术前全面评估患者情况，尤其是肺储备及相关合并症，对考虑手术是至关重要的4,5。无法手术但肺储备良好的早期患者可行放疗6。两宗大型病例报告中，无法手术治疗的患者行放疗的5年生存率为10%和27%7,8。肺是转移瘤的第二常见的部位。许多研究报道了高分化的肺转移瘤手术切除的生存率较高，尤其是大肠癌9,10。不幸的是，因为相关的肺外疾病、肺部病变范围和位置或医疗条件，只有少数患者是手术切除的合适人选。此外，复发的高风险和需要切除病变周围正常功能的肺组织限制了手术指征11。影像引导经皮射频消融微创技术用于治疗实性肿瘤。由于它能够有控的产生大体积的凝固坏死区，这技术对于无法切除的肝脏恶性肿瘤已经作为一个可行的治疗方法12,13。最近，单中心研究建议，射频消融对于不能切除或不宜手术的肺恶性肿瘤是一个有价值的治疗选择14-16。然而，据我们所知，此技术从未在一个大的意向性治疗的临床试验得到过验证。2001年，我们设计了一个多中心临床试验，目的是评估CT引导下经皮射频消融治疗非小细胞肺癌和肺转移瘤的可行性、安全性和有效性。三、方法1.患者本研究是一项前瞻性、意向性的单组多中心临床试验。纳入标准为：年龄大于18周岁；活检证实非小细胞肺癌或肺转移瘤，患者拒绝手术且不宜放疗或化疗；CT检查每侧肺最多三个肺肿瘤，主瘤最大直径≤3.5厘米；肿瘤距气管、主支气管、食管、主动脉、主动脉弓分支、主肺动脉、右肺动脉或左肺动脉和心脏至少1厘米；经皮穿刺路径可到达肿瘤；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分为0、1或2；血小板计数大于100×109/L；国际标准化比值≤1.5。排除标准：曾行全肺切除；由于存在主要合并症被认为射频消融高风险（合并症还没有被列入，因为相同的合并症，其整体一般状况不同从而风险水平不同）；ArticlesJune18,2008单侧肺肿瘤三个以上；至少有一个肿瘤最大直径超过3.5厘米；阻塞性肺不张或肿瘤相关性肺炎，需要血液透析或腹膜透析的肾功能衰竭；临床严重感染；有器官移植的病史；有滥用药物病史，或任何医疗、心理或社会条件可能干扰患者参与研究或评估研究结果的情况；怀孕或哺乳期；ECOG体能状况评分超过2；血小板计数小于或等于100×109/L；和国际标准化比值更比大于1.5。心脏起搏器或金属假肢不是排除标准。计算样本量，依据目标肿瘤获得完全消融（CR）和假设未经处理自然消失的最大比例10%，射频消融成功率40%至80%计算。在这些计算基础上，与不进行干预疾病自然进展相比，30名患者将至少允许40%成功。因为病理组织学类型不同和失访，样本量设为100例。2.术前评估符合条件的患者纳入本研究前被充分告知相关情况，如同意参加，则签订知情同意书。研究的相关操作均要求患者签署知情同意书。治疗前28天需完成以下检查：体检和收集生命体征数据，人口统计资料和病史；记录ECOG体能状况和卡氏评分；评估肿瘤的放射影像学检查，包括胸部CT，根据对肿瘤组织学和基线特征，在研究设计时PET不属于标准分期计划所需检查，对可疑病变部位加任何其他影像学检查；肿瘤活检；超声心动图；肺功能测试；评估美国麻醉医师协会（ASA）评分和Charlson合并症指数；记录所有伴随的处方及非处方药物；记录之前癌症化疗、放疗或手术情况；并完成癌症治疗的功能评估，包括（FACT-L）和简表（SF）-12问卷。治疗前7天，检查全血细胞计数、电解质、生化和血小板，育龄妇女还需做尿液或血清妊娠试验。符合所有标准的患者被纳入研究，并安排治疗。3.治疗射频消融使用150-200w发生器（RITA医疗系统1500和1500X；AngioDynamics，Queensbury，NY）加上15G展开式消融针（RITA医疗系统StarBrustXL；AngioDynamics）和两个大的分散接地电极放置在病人的大腿。消融针均为不锈钢材质，包括部分外露的皮下管和一个可弯曲电极（子针，可从套管尖展开）。针上的刻度标示电极从套管上伸出的长度。9个子针中5个有温度ArticlesJune18,2008传感器。针尖温度、组织阻抗及功率在电脑上以图形显示，以专用软件记录。该操作与CT引导下肺活检的标准规范一致。选择最短及最安全的路径进针，避开肺大泡、叶间裂或肺血管。针置于目标肿瘤，其正确的位置通过多平面图像重建核查。该射频发生器的最大输出功率、从套管针电极伸出的数量以及消融的有效持续时间（在90°C目标温度的时间）取决于所需的消融体积。射频设备最大的消融范围为直径5厘米的球形区。目标肿瘤最大为3.5厘米，因此消融范围一般要达到肿瘤周围至少0.5厘米的安全边缘（表1）。消融结束时，射频自动冷却，收回子针，从肿瘤到皮下组织发生器返回时启动消融程序，以防止出血或肿瘤细胞针道种植。该操作是在持续吸氧，监测心率、血压和血氧饱和度下进行的。静脉镇静的标准操作包括注射酮咯酸（0.5-0.8毫克/公斤），其次是静脉点滴异丙酚和瑞芬太尼。而异丙酚剂量为每小时0.5-2.0毫克/公斤，保持昏睡状态，但能听从简单命令。瑞芬太尼剂量为每分钟0.05-0.15微克/公斤，保证镇痛作用。完成所有操作后，CT扫描胸部评估技术成功，且未发现任何并发症。随访定于术后1和3个月，3个月后间断随访至2年。随访以下项目：体格检查；评估肿瘤的影像学检查，包括胸部CT，检查技术与术前一样；记录卡氏评分；肺功能检查；完成FACT-L和SF-12问卷；评估不良事件和记录伴随用药。因为少数患者接受本研究计划外的治疗，随访时间为1个月至30个月（平均15±8个月）。这项研究得到伦理委员会的审批。4.观察指标本研究主要观察指标是技术成功性、安全性和目标肿瘤的消融率。其次观察指标是总生存率，肿瘤特异性生存率和生活质量。技术成功定义为消融设备正确放置到与消融计划一致的所有目标肿瘤内-即根据肿瘤大小维持90°C目标温度所需时间。安全性评估包括有无治疗相关并发症和肺功能改变。治疗相关的并发症发生在术后30天内。每个程序均评估其并发症。轻度并发症是指没有造成后遗症或是需要小治疗或短期住院观察。主要并发症是指需要再度入院进行治疗、计划外增加ArticlesJune18,2008治疗、延长住院时间、永久性的后