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复合性局部疼痛综合征的对因治疗(综述)复合性局部疼痛综合征(complexregionalpainsyndromes,CRPS)是一组病因和病理机制复杂的多因素症候群。对CRPS的治疗是很有挑战性的,不仅因为缺乏各种治疗手段有效性的临床资料,还因为成功的CRPS治疗手段需要多途径和个体化的方法。近期在NatureReviewNeurology杂志上发表了一篇综述,阐述了将现有病理生理机制理论和知识与不同治疗方法的作用形式联系起来的巨大挑战,讨论了现有的CRPS的治疗策略,并建立了CPRS基于致病机制进行治疗(mechanism-basedtreatment)的概念。1.引言复合性局部疼痛综合征(CRPS)之前被称作Sudeck氏营养障碍症(Sudeck’sdystrophy)、骨痛退化症(algodystrophy)、灼性神经痛(causalgia)或反射性交感神经营养不良(reflexsympatheticdystrophy)。该症是一组多因素痛性症候群。“复合性”指与痛伴随的临床症状多种多样——如感觉、运动和自主神经功能异常。“局部”指症状和体征分布的局灶性,常向受累肢体的远端放射,超出某一特定神经或神经根的支配范围。“疼痛”则是该症的核心症状。原发性CRPS罕见;典型CRPS继发于轻微组织损伤或肢体外伤。该症可分为两个亚型:CRPS1型,无主要神经病损的明确证据;CRPS2型,有神经病损的明确证据。因此根据定义,CRPS1型无主要神经损伤的临床表现,常不能完全符合神经源性疼痛的诊断标准。CRPS1型和2型的感觉症状和体征几乎一致,但因为存在主要神经损伤,CRPS2型可出现更重对机械刺激感觉减退。综上,CRPS1型和2型可表现出同一的疾病谱,病理生理学表现也在很大范围内保持一致。因此,笔者在本综述讨论临床表现、致病机制以及这两者之间相互作用时,很大程度上不对CRPS1型和2型进行区分。2.CRPS的临床表现现有的CRPS诊断标准是基于其主要症状和体征设立的:感觉异常、自主神经异常和运动异常。特异性较低的CRPS症状有所谓的“忽视样现象”(neglect-likephenomena)、姿势异常和关节挛缩、以及交感神经维持性疼痛(sympatheticallymaintainedpain,SMP)。患者出现上述症状和体征的程度不一,某一个患者的临床表现亦可随时间流逝而发生变化。其中一项非常重要的临床发现是所有症状和体征在肢体远端的分布(图1):症状从受伤区域向远端呈手套样或袜套样扩散,导致相应体征出现,以及包含所有手指在内的手部症状(上肢发生的CRPS)和包含所有足趾在内的足部症状(下肢发生的CRPS)。感觉障碍可扩展至患肢的近端区域,亦可累及健康肢体;运动功能减退可在原未累及的肢体末端发生。另外一项诊断CRPS的重要因素是疼痛的性质也可随病情进展而发生变化:许多患者描述疼痛感可发生突然性的改变,从受伤或手术后不久的典型伤害性痛感转变为典型的神经性“烧灼样”疼痛。图1:手部CRPS患者的营养失调。a:未受累(左侧)和受累(右侧)肢端显示受累肢端和手指远端分散的水肿病灶。b(未受累)和c(受累)对比可见受累肢端皮肤干燥、指甲生长受影响。现有的CRPS诊断标准是由国际疼痛研究联合会(theInternationalAssociationfortheStudyofPain)在1994年确立的。因此,很难将该定义之前的研究结果和过去20年间在同一定义下获得的结果进行比较。有些作者可能会把有类似症状的综合征误认为CRPS,且一些关于CRPS治疗的发现可能是基于不同的人群,因此这些发现的适用性受到了限制。2.1.躯体感觉异常和疼痛压力性痛觉过敏是CRPS最常见的躯体感觉症状,可在66%CRPS1型患者和73%CRPS2型患者发生。在上肢肢端CRPS患者中,有55%CRPS1型患者和76%CRPS2型患者会出现自发性疼痛。超过60%的患者可有运动时疼痛症状;超过50%的患者可有直立位疼痛(当肢端下垂时)。患者常描述痛感为“撕裂样”、“烧灼样”或“针刺样”;常觉疼痛为弥散性且位于肢端深部。躯体深部区域可能在CRPS过程中有重要作用(下面将要讨论)。一些CRPS患者表现为SMP,即交感神经系统受到刺激时出现自发性或刺激性疼痛加重。但是,要了解SMP并非所有CRPS患者的核心症状,这点很重要。SMP应被当做是CRPS的一个潜在征象。2.2.自主神经异常和水肿在CRPS患者中常见血管舒缩功能紊乱:常常可见受累肢端和非受累肢端出现皮温和皮肤颜色的差异,这是由于患肢血管舒缩功能紊乱所导致的。有71-97%的患者报告受累和非受累肢端之间皮肤颜色的不对称,而有79-98%的患者报告两者间皮温出现差异。大约有一半患者报告出现汗液分泌异常,多为多汗症,偶有少汗症(常见于慢性CRPS)。在55-89%的病例中可见出现水肿,特别是急性CRPS(更常见)。与其它自主神经功能紊乱相似,水肿可由如疼痛或直立位等外部刺激诱发,血管张力改变也可诱发。虽然有90%患者甚至在15年病程之后报告会出现局部肿胀的倾向,但是在疾病病程中,水肿出现频率经常减少,以及/或者程度变轻,发生水肿的倾向可最终完全消失。2.3.运动功能和营养异常75-88%的CRPS患者报告有运动功能异常,这与通过临床体格检查发现运动功能异常的情况一致。在这些患者当中,80%的患者报告受累肢体运动幅度下降,75%有受累肢体无力感。患者可特别感到复合运动完成困难,如紧紧握拳和将拇指与小指相对。在急性CRPS,在一定程度上可用水肿和肌肉压力增高来解释运动功能减退;而在慢性CRPS,手掌或手指肌腱挛缩和纤维化可能限制手部肌肉运动。本体感觉信息的中枢处理能力损害可能也参与到这一病理过程。虽然并不常见,但是CRPS患者也可报告出现运动障碍性疾患,如动作徐缓(bradykinesia)、肌张力障碍(dystonia)、肌阵挛(myoclonus)和震颤。营养状态改变也是CRPS的典型表现,例如毛发或指甲生长增加或减少、组织营养障碍等;皮肤、皮下组织、肌肉和骨组织(不均匀骨质疏松、局灶性骨质减少)的菲薄或镜面样营养不良(shinyatrophy)也是常见临床表现(见图1)。3.基于致病机制的治疗CRPS的两种类型均表现出典型的征象,即神经源性疼痛的相关特征:散发性、烧灼样疼痛、痛觉过敏;以及在感觉异常区域发生疼痛(图2)。一些从其它神经源性疼痛中获知的病理学机制可暂时性“转移”至CRPS用于解释其病理生理学特性,并作出以下假设——不同的临床征象反映着不同的潜在机制。CRPS是一组多因素症候群,并不能用单一的潜在机制来解释(如外周神经系统炎症或交感神经系统功能紊乱等)。CRPS病理生理机制的多种多样和复杂特性可被认为与其临床表型的异质性相关,也可解释为什么难以建立基于证据的治疗方案。目前罕见CRPS特异性治疗策略的证据,也罕见直接针对特定机制而非仅缓解CRPS症状的治疗手段。建立基于致病机制治疗方案的尝试目前主要依赖于将在其它疼痛综合征(主要是神经性疼痛)上的发现用来解释CRPS。但是,将在神经性疼痛上有效的药物用于治疗CRPS并非轻而易举。多数研究神经性疼痛的随机对照试验(RCT)纳入的是带状疱疹后疼痛患者或糖尿病周围神经病患者,除多数为慢性病程外,在实验设计、结局、患者纳入人数上都(与CRPS)有很大差异,治疗持续时间也较短。将这些困难纳入考虑之后,笔者综述了CRPS的病理生理机制和可能的治疗选择。具体患者的药物选择取决于其合并症、药物相互作用和对不良反应的耐受程度、以及药物误用和滥用的风险;认识到这些是很重要的。图2:CRPS的病理生理学和基于致病机制的治疗选择。根据Bruehl等的文献(Anesthesiology,2010)假设了CRPS的外周和中枢机制。3.1.外周神经系统机制神经损伤使初级传入神经元内神经传导递质、神经调质、生长因子、受体和神经活性分子的表达发生改变,从而导致初级传入痛觉感受器出现自发性异位放电和超兴奋性。这一过程导致外周神经系统敏感化,随之疼痛感受发生增强,并导致对疼痛的高度敏感性。显微照相已证实一些CRPS患者的伤害感受性神经元出现自发的病变神经脉冲活动,支持外周神经系统敏感性与CRPS相关的观点。3.2.将外周神经系统敏感性作为治疗靶点虽然调控外周神经活动是疼痛治疗的标准方法之一,但是抑制外周神经活动在CRPS治疗中效果的研究是很罕见的。非甾体类药物(NSAIDs)、卡马西平和其它常用的钠通道功能调控抗痉挛药物缺乏有安慰剂对照的临床研究以评估疗效。在一项小规模临床试验中,对CRPS患者静脉应用利多卡因可缩小热性和机械性痛觉过敏区域。但是,关于在CRPS治疗中应用利多卡因的证据总体上评级较低,因为缺乏大样本研究,也缺乏对利多卡因治疗疼痛和CRPS其它症状远期效果的了解。3.3.交感神经维持性疼痛(SMP)炎症过程和交感神经-传入神经偶联使得CRPS患者外周神经系统敏感化(图2),这意味着皮质类固醇或交感神经阻滞剂治疗可能可使外周神经系统去敏感化。皮内注射去甲肾上腺素可使一些CRPS患者病情加重,显示去甲肾上腺素对外周痛觉传入感受纤维的致敏性与CRPS相关,而且在传出交感系统和传入系统之间存在致病性相互作用。这种传出神经-传入神经偶联可通过对去甲肾上腺素释放交感传出纤维和α肾上腺素受体表达痛觉感受传入神经的激活直接发生,通过血管收缩影响痛觉感受器微环境间接发生,或者通过巨噬细胞活化导致炎症介质释放间接发生。所有这些直接或间接机制均导致痛觉感受纤维的激活和进一步敏感化。a.交感神经节阻滞剂去甲肾上腺素导致的传入神经纤维敏感化可在局部(局部抗交感剂)或最近的交感神经节阻断交感纤维的去甲肾上腺素释放来进行治疗。尽管在临床实践中有令人鼓舞的效果,并且在CRPS患者非对照性研究中有很多正面结果,可是应当注意到很多此类研究缺乏特异性、长期性随访结果和对不同干预措施的评估。因此,交感神经阻滞剂在CRPS的疗效仍存在争议。有一项针对交感节阻滞剂的对照性试验显示,分别给患者应用局部麻醉剂注射和盐水注射后,缓解疼痛的即时效果相同;但是24小时后再次评估发现局部麻醉剂效果优于安慰剂。这一结果说明对交感阻滞剂效果的评估应在用药24小时后进行。作为对比的是,在反复应用星形神经节阻滞剂添加治疗1月后发现不能显著减轻疼痛(译者注:星形神经节也是一种交感神经节)。这些相互矛盾的结果提示对非对照研究应慎重解读,而且这些研究中只有少数评估了抗交感药物的长期效果。b.去甲肾上腺素释放抑制剂一项通过去甲肾上腺素释放抑制剂胍乙啶(依斯麦林)评估静脉应用局部交感拮抗剂(intravenousregionalsympatholysis,IVRS)疗效的meta分析显示,未见IVRS在疼痛缓解方面优于安慰剂;但是经皮应用可乐定能减轻SMP患者的痛觉过敏症状,该药通过激活外周交感神经末梢的α2受体抑制去甲肾上腺素释放。尽管如此,这项开放式研究仅纳入了4名患者,其结果应谨慎解读。越来越多的证据显示仅有一部分患者会出现SMP症状,且有明显个体差异;这意味着使用交感神经阻滞剂的临床试验设计应当重新评估。此外,进行能评估交感神经阻滞剂和IVRS在疼痛和其它CRPS症状方面短期和长期疗效的对照性研究是目前最迫切的需要。3.4.炎症应答如上所述,CRPS可在组织损伤之后发生,在一些病例中也可能由累及外周神经的损伤所诱发。作为对组织损伤的应答,不同的炎症性细胞如淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞,迁移到损伤发生部位并释放炎症介质(如前列腺素E2、缓激肽、ATP、质子、神经生长因子)和促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素1β(IL-1β));这些介质和因子可诱导疼痛过敏发生。在神经破坏之后,这些介质也可以从初级感觉末梢或受损的轴突释出,包裹在施旺细胞周围。在CRPS患者的水疱液、皮肤、血液和脑脊液中可见前炎性细胞因子水平升高与抗炎性细胞因子水平降低。总体上,炎症应答增加了血流量和血管通透性,导致炎症的5大核心征象(Celsu
本文标题:复合性局部疼痛综合征的对因治疗
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