唐氏筛查报告

染色体遗传病的产前筛查PrenatalScreeningforDown’sSyndrome美国贝克曼库尔特公司市场部免疫产品经理蒋焱使用贝克曼库尔特公司Access化学发光分析系统进行产前三联筛查先进的化学发光技术测定1)血清和脑脊液甲胎蛋白(AFP)2)人绒毛膜促性腺激素(-hCG)3)非联合雌三醇(uE3)专用中文分析软件结合孕妇体重等各项指标来综合计算胎儿发育异常的几率全面筛查1)唐氏综合症(21三体)2)开放性脊柱裂3）Edward’s综合症(18三体)什么是染色体病？(ChromosomalAberrationSyndrome)染色体畸变(单体、三体、部分单体、部分三体)配子(生殖细胞)形成期整个个体染色体畸变合子(受精后24小时内)形成期卵裂期胚胎早期嵌合体染色体畸变(受精后3~4天)桑椹期染色体DNAmRNA蛋白(酶、激素)生物性状剂量效应(基因多少)染色体畸变破坏基因平衡位置效应(缺失、倒置、重复)染色体畸变与症状什么是唐氏综合症？唐氏综合症是一种因常染色体21多了一条(完全型三体、易位型三体或嵌合型三体)而引起的一种先天性疾病唐氏症的发现1866年英国LangdoneDown首先描述了该病的临床表现1959年法国Lejune证实此病是由于多了一个小的“G组染色体”1966年Steele&Breg证实多出来的21号常染色体Trisomy21常见新生儿先天疾病1:38001:580001:100001:700唐氏症儿的出生率各国不同。我国约为1/600~1/800；我国新生儿年出生约为1900万(2001年)，则会每年新增唐氏症儿27000余名。孕龄高加索人(白种人)亚洲人(黄种人)非洲-加勒比海人(黑种人)250.760.640.6825-290.911.271.3230-341.402.150.9435-394.622.992.394011.416.418.05(出生率：‰)810121416182022242628101520253035404550孕龄EDD唐氏综合症的自然发生率1:51:101:501:1001:2501:5001:10001:2000哪些孕妇需进行产前筛查大于35岁后，唐氏症的出生率明显增高，但总出生量只占不到30%，其余70%多均为34岁以下的孕妇所生应该对所有孕妇进行筛查如何筛查唐氏症儿？唐氏症筛查的历史1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染色体检查1984年，美国Dr.Merkatz、Dr.Cuckle&Wald发现唐氏症儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右1987年，Dr.Bogart发现唐氏症儿孕妇血中-hCG比正常孕妇高1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏症儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出唐氏症儿三联筛查方案(TripleTest)母亲状态对筛查的影响1.母亲年龄[-16.2395+(0.286×MA)]P=0.000627+e年龄特异性危险度=1：[(1-P)/P]其中：MA：EDD孕龄P：危险度计算因子孕龄(岁)唐氏症儿出生风险率孕中期唐氏症胎儿发生风险率孕龄(岁)唐氏症儿出生风险率孕中期唐氏症胎儿发生风险率161：15721：1257311：7961：637171：15621：1252321：6831：546181：15561：1245331：5741：459191：15441：1235341：4741：379201：15281：1222351：3851：270211：15071：1206361：3071：246221：15811：1185371：2421：194231：14471：1158381：1891：151241：14041：1123391：1461：117251：13511：1081401：1121：90261：12861：1029411：851：68271：12081：996421：651：52281：11191：895431：491：39291：10181：814441：371：30301：9091：727451：281：22孕龄与唐氏症儿出生风险率母亲状态对筛查的影响2.妊娠周龄当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可。末次月经时间(LMP)超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD)BPD(cm)GA(WK)BPD(cm)GA(WK)BPD(cm)GA(WK)2.512.863.917.815.322.742.613.21418.165.423.12.713.574.118.515.523.452.813.914.218.875.623.82.914.274.319.225.724.15314.634.419.575.824.53.114.984.519.925.924.863.215.334.620.28625.213.315.694.720.636.125.563.416.044.820.986.225.913.516.394.921.336.326.263.616.75521.696.426.613.717.15.122.046.526.963.817.455.222.39胎儿头顶径(BPD)大小与怀孕周数对照表母亲状态对筛查的影响3.母亲体重[0.2658-(0.00188×lbs)]F=10MoM(校正后)=MoM(校正前)/F其中：F：AFP体重校正因子1kg=2.20lbs0.40.50.60.70.80.911.11.21.31.41.51.66080100120140160180200220240260280300母亲体重校正曲线重量(lbs)MoMMSuE3MShCGMSAFP母亲状态对筛查的影响4.其他糖尿病校正的方法有两种：1)测量足够例数的IDDM孕妇中期妊娠各周的AFP浓度作对照2)将所测得的AFP浓度除以一校正因子(0.75~0.8)或以小于实际妊娠周数两周的AFP中位值为对照进行计算多胞胎和双胞胎双胞胎中位值=单胎中位值×校正因子MSAFP：2.17MSHCG：1.94MSuE3：1.64AFAFP不太受双胎影响唐氏综合症母血中AFP、-hCG、uE3的变化原理1.AFP下降原因AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。0204060801001200501001502000.20.230.50.71.01.524AFP(MoM)唐氏综合症正常母血AFP正常人群和唐氏症人群分布曲线2.uE3水平下降原因由于胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体---硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从而使uE3减少。0204060801001200501001502000.10.51.02.0MSuE3(MoM)唐氏综合症正常母血uE3正常人群和唐氏症人群分布曲线3.hCG水平升高原因HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在怀孕第二孕季或中期妊娠(15-20周，即唐氏症的筛查时间段)，正常孕妇的血中HCG水平已下降为维持量而唐氏症儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以HCG水平升高020406080100120140050100150200正常唐氏综合症0.10.20.51.02.05.010MShCG(MoM)母血HCG正常人群和唐氏症人群分布曲线AFP、HCG、uE3三联筛查的结果运算BeckmanWeightedRegressedMedians*WeeknAFPIU/mLhCGIU/mLuE3ng/mluE3nmol/L144023.6139.960.652.261527526.9733.210.822.841647230.8227.601.033.581723635.2222.941.304.51187840.2419.071.645.67192045.9815.852.067.14201952.5313.172.598.99*完全孕周e.g.14=14+0to14+6days贝克曼库尔特公司ACCESS加权回归中位值0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0014151617181920GestationalWeekConcentrationAFPIU/mLhCGIU/mLuE3nmol/LACCESS加权回归中位值(Median)计算各指标实测值的唐氏儿发生似真率(LikelihoodRatioLR)MoM(MultiplesofMedian，中值倍数)MoM=孕妇实测值/正常孕妇相应孕周的中位值校正因素：人种：白种人、亚洲人：1.00黑人：1.10IDDM：0.75~0.80(AFP)020406080100120050100150200MSAFP:唐氏症vs正常LR计算0.10.20.51.02.05.010MSAFP(MoM)YUAYDS唐氏症正常LR=YDS/YUA计算合并危险度(CombinedRisk)合并孕妇年龄及各项指标检测结果来计算唐氏症儿发生的危险度某位30岁的孕妇，其年龄特异性危险度为1/9091.若AFP测定值的MoM为0.5，此时LR=2.6则其合并危险度为：1/909×2.6=1/3502.若再测HCG和uE3，则一一算出相应的LR，最后求得总合并风险度初始风险度(年龄特异性危险度)×LR(AFP)×LR(HCG)×LR(uE3)=总风险度总风险度(合并危险度)计算妊娠15-20周时抽血5mL测定AFP，HCG，uE3将孕妇的基本资料填写在申请单上OSB危险度1:1152电脑算出唐氏症的合并危险度怀疑NTD做胎儿超声波检查唐氏症儿筛查流程图待续唐氏症危险度1/270唐氏症危险度1/270以超声波确认孕周发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正常不符合符合发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血重新计算正常异常追踪妊娠结果由新生儿科医师来确认婴儿是否正常遗传咨询及进一步处理筛查阈值筛查合并危险度的阈值(Cut-offrisk)定在足月妊娠年龄为35岁的唐氏症儿发生率：1/384，倒推到妊娠中期的阈值为1/270若总合并危险度超过1/270，即视为阳性，建议进一步做羊膜穿刺和羊水细胞染色体检查，以最终确定是否是唐氏症儿。筛查的概念从一个带有未知危险度的群体中，区分出那些具有足够危险度的个体，并进行下一步的诊断检测和治疗筛查对象---每个孕妇---缺乏症状和信号的情况下筛查作用---筛检出高危人群筛查程序的优点---非侵入性检测---不需羊水穿刺---简便可行---对35岁以上的孕妇提供信心---对35岁以下的孕妇进行危险预测---增加患者的选择有关筛查工作的几个指标CutOffLevel域值：1/270DetectionRate检测率（DR）:70%False-nagative假阴性False-positiverate假阳性率（FPR）InitialPositiveRate起始阳性率（IPR）：5%Oddsofbeingaffectedgivenapositiveresult阳性结果中非正常几率（OAPR）：1/34产前筛查是一个系统工程•科普宣传：电台、电视台、报纸•样本收集•孕妇宣传手册/签名确认•检测/质控保证•临床结果解释•确诊•孕妇随访跟踪•样本保存•中国人中位值、筛查效率统计我们需要关注：•血清筛查的安全性•经济性•社会伦理•质量保证和监控•政策影响•社区服务证据显示使用三联检测手段，结合孕龄进行筛查，相比于两联检测，更加有效，安全和经济省钱。建立区域性的筛查中心(负责每年15,000出生量的区域)，全面负责筛查服务。检测率年龄(年)假阳性率AFP+HCGAFP+HCG+uE3检测率增加202.4%32%50%18%252.9%36%52%16%305.0%45%59%14%3514.0%66%