固液萃取2

第一章固液萃取萃取是利用混合物中各组分在某溶剂中的溶解度差异来分离混合物的一种单元操作。用溶剂分离液体混合物的萃取操作称为液液萃取,而分离固体混合物的萃取操作则称为固液提取或浸取,此外,以超临界流体作为萃取剂的萃取操作称为超临界流体萃取。一、概述萃取在制药化工生产中有着广泛的应用。例如，中药有效成分的提取，沸点相近或相对挥发度相近的液体混合物的分离，恒沸混合物的分离，热敏性组分的分离等。固液提取是利用有机或无机溶剂将固体原料中的可溶性组分溶解，使其进入液相，再将不溶性固体与溶液分开的单元操作，其实质是溶质由固相传递至液相的传质过程。目前，固液提取在制药生产中有着广泛的应用，如中草药有效成分的提取，滤饼或固体物的洗涤等。固体原料(药材)中的可溶性组分称为溶质,不溶性组分称为载体。用于溶解溶质的溶剂称为提取剂或浸取剂,提取后所得的液体称为提取液或浸取液,提取后的载体和残余的少量溶液称为残渣。提取产物是制剂成型的粗制品，也称为提取物。由提取物制成各种剂型的后期过程各有不同，有按一定质量标准加工制成煎膏剂、酒剂、酊剂、浸膏、流浸膏等剂型；有通过浓缩干燥制成一定规格的半成品，以便制成片剂、冲剂等剂型；有通过适当加工、制成软膏、栓剂等其它剂型；也有需要精制加工，纯化有效成分，制成注射剂等剂型。提取时首先要使固体原料与提取剂充分混合，并保持良好的液固相接触状态。经一定时间的提取后，将提取液与残渣分离开来。最后将溶质从提取液中分离出来，并对提取剂进行回收处理。二、天然产物成分的分类以中药材为例，中药材的成分比较复杂，不仅复方如此，就是单味药也是如此。所含成分按其生物活性可分为有效成分、辅助成分、无效成分和组织物。有效成分：指有药理活性、能产生药效的物质。如生物碱、苷类、挥发油等。有效成分一般有一定的分子式或结构式和理化常数，又称为有效单体。如果是尚未提纯（或纯化）成单体的称为有效部位，应能反映一定的活性指标。辅助成分：指本身没有特殊疗效，但能增强或缓和有效成分作用的物质。强洋地黄中的皂苷可帮助洋地黄苷溶解或促进其吸收，发挥其强心作用。无效成分：指本身无效甚至有害的物质。如脂肪、淀粉、蛋白质等，往往影响提取效果、制剂的稳定性、外观和药效等。组织物：指构成药材细胞或其他不溶性物质。如纤维素、栓皮等。药材的有效成分和辅助成分是提取的主要对象，无效成分和组织物应尽量分离除去，因此这是产处理的必要步骤。但应注意，所谓无效成分只是相对概念。如鞣质在没食子酸或五倍子中是收敛的有效成分；在大黄泻下而起止泻作用的辅助成分；在注射剂中多为无效成分。三、天然产物提取的类型我们仍然以中药为例，中药提取可分为单体成分提取、单味药提取和中药复方提取三种类型。固液提取单体的提取:指提取物的纯化。若某些药材的有效成分有特殊疗效、化学结构、理化性质、药理、毒性均已明确，含量可观，技术经济合理，可以进行单一成分的提取、分离、精制。如齐墩果酸、豆腐果苷、黄连素、石吊兰素等，都可纯化制成片剂。又如天花粉、一叶秋碱、黄藤素等可纯化制成注射液。许多单体的制剂有利于稳定性与安全性，但是有些药物纯化后不如单味药的有效部分提取物疗效好。单味药的提取:单味药提取物的化学成分,大多数尚不清楚,或不完全清楚,但从中医临床疗效的实践要比单体化合物的作用好得多,制备的成本也较低。单味药提取是中药制剂加工的一项重要提取方法,不仅适用于单方成药的制剂(如五味子、刺五加、益母草等),而且适用于复方成药制剂的生产。例如,制备银黄片和银黄注射液,分别用金银花和黄芩的单味提取物先制备两个中间品,前者以绿原酸,后者以黄芩苷含量控制质量,然后配料压片或制备注射液。特别是制备注射液,为了防止复方提取中形成沉淀,大多数复方的注射剂,都需在前处理过程中进行单味药提取。其他如甘草浸膏、大黄流浸膏、远志流浸膏等还可供调剂用。例如,制备银黄片和银黄注射液,分别用金银花和黄芩的单味提取物先制备两个中间品,前者以绿原酸,后者以黄芩苷含量控制质量,然后配料压片或制备注射液。特别是制备注射液,为了防止复方提取中形成沉淀,大多数复方的注射剂,都需在前处理过程中进行单味药提取。其他如甘草浸膏、大黄流浸膏、远志流浸膏等还可供调剂用。中药复方提取：从古至今，中药复方一直占重要地位，在中医临床实践中基本上都是使用复方，以其综合成分，作为整体而起作用。例如四逆汤是由附子、肉桂、干姜、甘草组成。附子含乌头碱毒性极大，但经煎煮，一方面由于水解可降低毒性，而另一方面甘草中的甘草酸与乌头碱可形成复盐，在体内逐渐分解而起作用。实验证明四逆汤的LD50只有单味附子的1/4，许多复方药，如补中益气汤、麻杏石甘汤、大黄牡丹汤、补阳还五汤等，都是以其整体发挥作用的。值得注意的是：中药中同时存在多种复杂的混合物，各成分之间的相互影响，有时会产生增溶现象，即增大欲提取成分的溶解度。如油脂类杂质可使不溶于石油醚的香豆素溶解，含麻黄的方剂中如有葛根则麻黄碱的含量将增加。中药成分间存在的这种助溶、增溶作用可部分解释为在中药中含有某些可降低溶液表面活性的物质，如皂苷、树胶、蛋白质等，这些表面活性物质的浓度较高时，就会在溶液中聚合成“胶团”，而原来在水中不溶解或部分溶解难的物质分子可以钻进胶团的内部，分部在胶团的中心或夹缝中，结果使溶解度显著地增高。此外，中药汤剂属于胶体溶液，由许多难溶物质的分子组成的微粒混悬于介质中成为溶胶或粗分散体系，也是使物质在溶液中含量增加的一个重要因素。但有时各成分之间又可能相互作用生成难溶性化合物，从而改变欲提取成分的溶解性能而导致提取效果不好或提取率下降。这一问题在复方研究中更为突出。如含生物碱的中药与甘草配伍，生物碱与甘草酸产生沉淀，生物碱就可能提取不出来。黄连等中的小檗(bo)碱与黄芩苷产生沉淀，生物碱与金银花中的绿原酸发生沉淀，大黄鞣质与栀(zhi)子、茵陈之间也有沉淀产生。上述现象提示我们在中药的复方提取过程中应该考虑是采用分提工艺，还是采用合提工艺。天然产物可分为植物、动物和矿物三大类。矿物材料无细胞结构，其有效成分可直接溶解或分散于提取剂中。动物性材料的有效成分一般为蛋白质、激素和酶等大分子物质,因分子量较大,故难以透过细胞膜,所以提取时应首先破坏其细胞膜。植物性材料的有效成分的分子量一般比无效成分的分子量要小得多,故提取时有效成分需透过细胞膜，而无效成分则应留在细胞内。四、天然产物有效成分的提取过程及机理1.提取过程的阶段划分植物性药材的提取过程一般可分为润湿、渗透、溶解、扩散等几个阶段。(1)润湿与渗透阶段新药材的细胞中,含有多种可溶性物质和不溶性物质。药材经干燥后，内部水分大部分被蒸发,故细胞萎缩。当药材被粉碎时,一部分细胞可能发生破裂，其中所含的成分可直接提取。而大部分细胞在粉碎后仍保持完整状态，当与提取剂接触时被提取剂所润湿，同时提取剂通过毛细管和细胞间隙渗透至细胞组织内。提取剂能否润湿药材表面，并渗透进入到细胞组织中，取决于提取剂对物质的润湿性以及该物质与提取剂间的界面张力。一般情况下，非极性提取剂不易从含有大量水分的药材中提取出有效成分，极性提取剂不易从富含油脂的药材中提取出有效成分。对于含油脂的药材可先用石油醚或苯进行脱脂，然后再用适宜的提取剂提取。(2)溶解阶段提取剂进入细胞组织后，与药材中的各种成分相接触，并使其中的可溶性成分转入到提取剂中，该过程称为溶解。药物成分溶解于提取剂的过程可能是物理溶解过程，也可能是使药物成分溶解的反应过程。药材的种类不同，其溶解机理有很大差异。一般情况下，水能溶解晶体和胶质，故其提取液多含胶体物质而呈胶体液，乙醇提取液含胶质较少，而亲脂性提取液则不含胶质。(3)扩散阶段提取剂溶解有效成分后，形成的浓溶液具有较高的渗透压，从而形成扩散点，其溶解的成分将不停地向周围扩散以平衡其渗透压，这正是提取过程的推动力。在固体外表面与溶液主体之间存在一层很薄的溶液膜，其中的溶质存在浓度梯度，该膜常称为扩散边界层。渗透压浓溶液纯水膜浓溶液纯水膜△π浓溶液纯水膜△π△P△π(a)渗透(b)渗透平衡(c)反渗透在湿润和溶解过程中，固体内形成的浓溶液中的溶质将向固体表面扩散，并通过扩散边界层扩散至溶液主体中。一般情况下，溶质由固体表面传递至溶液主体的传质阻力远小于溶质在固体内部的扩散阻力。此外，在提取过程中还存在提取剂由溶液主体传递至固体表面，再由固体表面传递至固体内部的扩散过程，该过程的速率较快，一般不会成为提取过程的速率控制步骤。mCKSNmCKSNmCKSNN—单位时间内传递至溶液主体的溶质的量，kmol·s-1；K—总传质系数，ms-1；S—接触表面积，m2；△Cm—固相与液相主体中有效成分的对数平均浓度差，kmolm-3。2.提取速率mCKSN△C2、△C1—分别为提取开始和终了时固相与液相主体中有效成分的浓度差，kmolm-3。1212mCClnCCC总传质系数与药材及提取剂的性质以及溶液的流动状态等因素有关，其值可根据经验选取或在小试设备中通过实验测得。固液提取五、常用提取剂和提取辅助剂1.常用提取剂适宜的提取剂应对天然产物中的有效成分有较大的溶解度，而对无效成分应少溶或不溶。此外，提取剂还应无毒、价廉，且易于回收。常用的提取剂有水、乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、石油醚等。水：水具有极性大、溶解范围广、价廉等特点，是最常用的提取剂。水可提取药材中的生物碱盐类、甙、苦味质、有机酸盐、甙质、蛋白质、糖、树胶、色素、多糖类(果胶、粘液质、菊糖、淀粉等)、以及酶和少量的挥发油等。但由于水的选择性较差，因而提取液中常含有大量的无效成分，从而给制剂带来一定的困难。此外，部分有效成分(如某些甙类等)在水中会发生水解。乙醇：乙醇的溶解性介于极性与非极性溶剂之间。有时采用乙醇与水的混合液作为提取剂，可从药材中选择性地提取某些有效成分。研究表明，含量大于90％的乙醇适用于提取药材中的挥发油、有机酸、树脂、叶绿素等成分；含量为50~70％的乙醇适用于提取生物碱、甙类等成分；含量小于50％的乙醇适用于提取苦味质、蒽醌类化合物。氯仿：氯仿是一种非极性提取剂，能溶解药材中的生物碱、甙类、挥发油和树脂等成分，但不能溶解蛋白质、鞣质等成分。氯仿具有防腐作用且不易燃烧，但有强烈的药理作用，故一般仅用于有效成分的提纯和精制。乙醚：乙醚是一种非极性有机提取剂，可与乙醇等有机溶剂任意混溶。乙醚溶解的选择性较强，可溶解药材中的树脂、游离生物碱、脂肪、挥发油以及某些甙类等成分，但对大部分溶解于水的成分几乎不溶。乙醚具有强烈的生理作用，且极易燃烧，故一般仅用于有效成分的提纯和精制。石油醚：石油醚是一种非极性提取剂，其溶解的选择性较强，可溶解药材中的脂肪油、蜡等成分，少数生物碱亦能被石油醚溶解，但对药材中的其他成分几乎不溶。在制药生产中，石油醚常用作脱脂剂。2.提取辅助剂凡加入提取剂中能增加有效成分的溶解度及制品的稳定性或能除去或减少某些杂质的试剂称为提取辅助剂。例如，提取生物碱时加入适量的酸，由于酸能与生物碱形成可溶性的生物碱盐，因而有利于生物碱的提取；又如，提取甘草制剂时加入氨溶液则有利于甘草酸的提取等。盐酸、硫酸、冰醋酸和酒石酸等均是常用的酸类提取辅助剂，氨水、碳酸钠、碳酸钙等均是常用的碱类提取辅助剂。此外，许多表面活性剂也常用作提取辅助剂。3.提取剂的选择依据天然产物成分在溶剂中的溶解度直接关系到提取效果的好坏。在实际的生产过程中，根据要提取物质的性质选取不同的溶剂，以使要提取的成分达到最高含量。提取剂可分为亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂。一些常见溶剂的亲水性的强弱顺序：水甲醇乙醇丙酮乙酸乙酯乙醚氯仿苯石油醚。提取剂的选择应以拟提取的主要有效成分及其性质作为主要依据。首先应根据过去的用药经验，选择常用、安全、廉价的溶剂(如水)作为提取剂。一般生物碱、苷、黄酮等在水中的溶解度不大，宜用乙醇提取，但若该制剂以前作医院药剂或临床应用时一直用水煎疗效好，质量检查时鉴别项和含量项均符合要求，提取时应尽量考虑选择水或稀醇作为提取剂。由于水具有价廉、无毒、提取范围广等特点，故水