女性激素的临床应用

复旦大学医学院妇产科医院女性激素的临床应用妇科内分泌林金芳1、女性激素的产生及代谢2、女性激素的生物学作用3、雌激素作用的影响因素4、雌激素制剂及其药理学5、孕激素的结构功能关系及药理学6、雌/孕激素的临床应用☆摘要雌二醇（E2）95％由发育卵泡及黄体产生早卵泡期40pg/ml绝经后10-15pg/ml排卵前250pg/ml黄体中期100pg/ml☆1女性激素的产生和代谢■雌激素来源及血清浓度①雌激素来源及血清浓度②雌酮（E1）由卵巢产生（发育卵泡）50%由E2转化15％（3pg/ml）由雌烯二酮转化（卵巢间质及脂肪）（绝经前1％－2％）（绝经后12－15％）绝经前40－170pg/mlE1/E21绝经后30pg/mlE1/E21硫酸雌酮由E2转化（65％）由E1转化（54％）雌激素来源及血清浓度③绝经前1000－1800pg/ml绝经后320pg/ml为循环中主要的雌激素，90％白蛋白结合肝脏水解作用产物：雌三醇，表雌三醇（16位水解）儿茶酚雌激素（2或4位水解）下丘脑水解儿茶酚雌激素肝脏经胃肠的肝首过效应雌激素相互转化的主要部位E2E1刺激蛋白质合成（结合蛋白，凝血因子及肾素原底物）脂代谢HDL，LDL，胆固醇，甘油三脂排泄肝肠循环口服E80％经肠道重吸收，仅10％经粪便丢失肾脏雌激素代谢脂肪卵巢间质肠道水解肝脏结合雌激素儿茶酚雌激素（二羟雌酮）肝脏水解雌三醇表雌三醇脑雄烯二酮雌酮雌二醇硫酸雌酮肾脏排泄0.210.540.650.140.050.15■雌激素的代谢及相互转化比例17羟孕酮产自卵巢，少量来自肾上腺胎盘不产生孕激素来源及血清浓度孕酮产自卵巢黄体、妊娠黄体及胎盘少量由肾上腺皮质分泌非黄体期、非妊娠期2ng/ml黄体期6－30ng/ml妊娠早期20－30ng/ml妊娠中期50－100ng/ml妊娠晚期100－400ng/ml雌激素孕酮子宫肌肌纤维增大,子宫发育增大抑制子宫肌应激性宫颈粘液分泌，颈管开放抑制粘液分泌，颈口关闭子宫内膜增生抑制增生，转为分泌期输卵管阴道上皮增生和角化细胞内糖元合成阴道酸性环境（乳酸增加发育卵泡对促性腺激素的敏感性促进成熟卵泡排卵（孕酮在卵巢的局部作用）☆2女性激素的生物学作用①■盆底肌，膀胱及尿道■生殖器官卵巢孕酮☆2女性激素的生物学作用②雌激素促进垂体GnRH受体合成增加垂体促性腺激素细胞对GnRH的敏感性促进垂体促性腺激素细胞合成促性腺激素（LH）对垂体促性腺激素释放的正负反馈作用阈值以下：负反馈阈值以上：正反馈促进LH排卵峰黄体期雌/孕激素对促性腺激素的合成和释放具负反馈抑制与雌激素协同增强LH排卵峰■对下丘脑－垂体－卵巢轴的正负反馈调节☆2女性激素的生物学作用③•乳房•外阴，大小阴唇发育•全身脂肪分布■第二性征的发育（雌激素）•增进脑血流量•亲神经活性•中枢神经递质及β内啡肽☆2女性激素的生物学作用④■神经精神系统（雌激素）☆2女性激素的生物学作用④•神经元的修复（刺激胆碱能神经元的神经生长因子，神经营养因子和受体）•促进神经元活动•促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长（神经元突起，分支生长，分叉点和突触增多）雌激素亲神经活性（大脑皮质额页、颞页、枕页）■雌激素亲神经活性机制•不需要核受体结合途径•通过N-甲基谷氨酸（NMDA）受体通道变构调节•通过核受体机制调节NMDA受体☆2女性激素的生物学作用④■雌激素亲神经活性的功能特性•学习记忆功能•认知（Alzhemers病）■具有神经活性的雌激素•马烯雌酮•17-β雌二醇•雌三醇•乙炔雌二醇甲脂•雌酮☆2女性激素的生物学作用④强度■中枢β内啡肽张力E↓，β内啡肽↑，ACTH↑（潮热）☆2女性激素的生物学作用④■神经递质•情绪•认知功能●对血管壁的作用（动脉血管壁上有E2受体）（动脉血管壁肌层和内皮层）促进血管舒张因子的合成抑制血管收缩因子、内皮素-Ⅰ的合成阻断血管平滑肌钙通道降低血管加压素转化酶的活性（20％）降低血管张力，↓血压增进组织血流灌注抗动脉粥样硬化作用☆2女性激素的生物学作用⑤●心脏↓心肌收缩力■心血管作用（雌激素）●血脂代谢HDLLDLLDL代谢胆固醇甘油三脂●肝脏蛋白的合成作用SHBG，CBG，TBG的合成凝血因子和凝血酶原的合成☆2女性激素的生物学作用⑥■代谢作用（雌激素）•骨发育•骨代谢（钙磷代谢）☆2女性激素的生物学作用⑦■代谢作用（雌激素）②骨吸收肾脏近端小管肠道钙吸收钙吸收1羟化酶活性vitD饮食钙非活性vitD骨细胞合成IGF,TGF等骨生成降钙素骨生成骨吸收E.A.P雌激素与钙磷代谢，骨代谢1.25-(OH)2D性激素甲状旁腺激素25-OH-D血浆，钙Ca++饮食阳光骨吸收肾脏近端小管肠道钙吸收↓钙吸收1羟化酶活性vitD饮食阳光非活性vitD骨细胞合成IGF,TGF等↓骨生成↓降钙素↓骨吸收↑甲状旁腺激素↓血浆，钙Ca++↑1.25-(OH)2D↓25-OH-D性激素饮食钙雌激素与骨代谢(绝经后)■血凝作用（雌激素）•增加血小板的凝聚性•促进旰脏凝血因子和凝血酶原的合成•抑制抗凝血酶活性☆2女性激素的生物学作用⑧■升温作用（孕酮）■皮肤微循环通透性血浆蛋白结合细胞内17羟甾脱氢酶活性（E2→E1）（17－hydroxysteroiddehydrogenase,17-HSD）与雌激素受体（ER）的亲和力靶组织ER成分比例☆3雌激素对终未靶组织作用的影响因素微循环通透性抽提作用肝脑子宫滤膜作用（硫酸雌酮，雌酮）子宫内膜子宫肌层雌激素作用影响因素①雌激素在血液中存在形式E238％与SHBG结合60％与蛋白结合2－3％游离雌激素作用影响因素②E1，E3及硫酸雌酮与SHBG结合弱与白蛋白亲和力E2(硫酸雌酮，90％与白蛋白结合)血浆蛋白的结合SHBG游离E2（高雄激素、高胰岛素血症，甲减，肥胖）SHBG游离E2（雌激素，妊娠，甲亢）SHBG与雌激素生物活性■雌激素作用影响因素②•17HSD为E2E1的催化酶•分泌期孕酮作用子宫内膜E2E1■雌激素作用影响因素③细胞内17HSD活性与ER亲和力生理雌激素与ER亲和力与其活性平衡E2E1E3儿茶酚雌激素合成雌激素（激动剂/拮抗剂）二苯乙烯雌激素（乙底芬）与ER的亲和力为E2的3－4倍（stiebeneectrogen）三苯乙烯雌激素（激动剂/拮抗剂）triphenylethyleneectrogen克罗米酚及三苯氧胺与ER的亲和力为E2的1/4或1/4雌激素作用影响因素④■●●ER种类：ER和ERER：96％DNA结合部位58％配体结合部位ER：与天然及合成激素的亲和力与ER相似■雌激素作用影响因素⑤●靶细胞ER种类ER与植物雌激素有较高的亲和力表达ER的雌激素敏感组织子宫乳房骨人类卵泡颗粒细胞及ER缺如的组织■雌激素作用影响因素⑤靶组织对雌激素反应与靶细胞内受体成分不同靶细胞内ER、ER及其异二聚体比例不同因而，不同靶细胞对同一激素反应不同。雌激素激活剂，拮抗剂及选择性雌激素受体调节剂，发挥组织选择性作用。■雌激素作用影响因素⑤雌激素各种制剂雌激素各种制剂的药理学用药途径与药效☆4雌激素制剂及其药理学■■■表1雌激素各种制剂①剂型商品名剂量口服片马结合型雌激素*脂化雌激素（植物固醇）哌嗪硫酸雌酮微粒型雌二醇*戊酸雌二醇*乙炔雌二醇*乙炔雌三醇环戊醚*雷洛昔芬（选择性雌激素受体调节剂）倍美力premarinectratabogenDrtho-Est诺坤复Estrofem补佳乐progynova炔雌醇尼尔雌醇维尼安Evista0.3,0.625,0.9,1.25,2.5mg75-85%硫酸雌酮6-15％孕马雌激素0.625,1.25,2.5mg0.5,1.0,2.0mg1mg,2mg0.005mg，0.0125mg1mg,2mg60mg剂型商品名剂量复合口服片马结合型雌激素及醋酸甲孕酮*倍美力马结合型雌激素0.625mgprempro醋酸甲孕酮2.5-5mg微粒雌二醇及醋酸炔诺酮*诺坤宁微粒雌二醇2mg醋酸炔诺酮1mg表1雌激素各种制剂②＋＋剂型商品名剂量经皮雌二醇E2贴膜*E2涂胶*皮埋E2片妇舒宁（法国）得美素（意大利）更乐（国内）伊尔（国内）爱斯妥凝胶（法国）0.050mg0.025mg1.5,3.0mg25,50mg表1雌激素各种制剂③剂型商品名剂量经阴道马结合型雌激素倍美力软膏0.625mg/g(1/4-1/3吸收入血)雌二醇环Estring7.5g雌二醇片诺舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇诺坤复阴道霜setracevaginalcream1.0mg/g哌嗪硫酸雌酮ogenvaginalcream1.5mg/g双烯雌酚dienestrolortho双烯雌酚霜0.1mg/gE3栓剂ovestin0.5mg3丙基，17甲基雌二醇普罗雌醚胶囊或软膏promestriene（更宝芬）10mg(仅1％吸收入血)表1雌激素各种制剂④制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml）E1浓度(pg/ml)口服马结合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.625351251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850戊酸雌二醇150160260-70185-300表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度①制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml)E1浓度(pg/ml)阴道马结合型雌激素1.2525-4065-80微粒型雌二醇0.5250130非口服雌二醇贴片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝胶涂剂1.540-100903.060-14045-155表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度②表３雌激素活性比较雌激素制剂血浆FSH血浆SHBG血浆CBG血浆血管紧张素原哌嗪硫酸雌醇1.11.01.01.0微粒型雌二醇1.31.01.90.7结合型雌激素1.43.22.53.5乙底酚3.8287013乙炔雌二醇80-2006141000232表４雌激素预防骨质丢失的有效剂量（每天）结合型雌激素0.625mg脂化雌激素0.3mg﹡哌嗪硫酸雌酮0.625mg1.25mg微粒型雌二醇1.0mg(0.5mg)﹡雷洛昔芬60mg乙炔雌二醇（EE）10ug﹟经皮雌二醇0.05mg(0.037mg)﹡雌二醇凝胶涂剂3.0mg﹡FDA批准的最低有效剂量﹟EE5ug肝脏合成蛋白显著升高■药效及用药途径①•药代学口服50ugEE血浓度400pg/ml（循环中存在形式：3硫酸乙炔雌二醇）•代谢（17位乙炔基）D环氧化受阻E2E1A环2位羟化儿茶酚雌激素乙炔雌二醇①ו肝首过效应75-1000倍于结合型雌激素，哌嗪硫酸雌酮，微粒型E2的（SHBG，肾原素底物，CBG，TBG）•EE50ug阴道用药的血浓度＝EE10ug口服的血浓度二种途径给药的肝脏合成作用相似•骨代谢平衡的治疗剂量10ug肝蛋白质合成效应5ug乙炔雌二醇②马结合型雌激素CEE①•口服1.25mgCEE16-10h后血E1达120-180pg/ml血E2达40pg/ml48h内恢复到用药前水平■药效及用药途径②•阴道霜剂CEE的血浓度为口服的1／2—1／4口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平0204060801001201400.30.6251.25口服雌激素经阴道雌激素雌激素剂量(mg/day)血中雌激素水平的增加(pg/ml)•对阴道上皮的作用阴道用0.3mgCEE＝口服1.25mgCEE阴道每天用0.625mg：38小时后开始作用萎缩阴道上皮的恢复需2周马结合型雌激素CEE②阴道用CEE2.5mg与口服CEE0.15—0.625mg血浓度相当但阴道用CEE2.5mg的肝首过效应＜口服用CEE0.15—0.625mg马结合型雌激素CEE③●CEE肝首过效应雌二醇及雌酮①