发性硬化(上海华山医院吕传真).

上海.华山多发性硬化（MultipleSclerosis）吕传真复旦大学华山医院神经内科多发性硬化是中枢神经系统的炎症性疾病，特征为脑、脊髓的多发性髓鞘脱失斑块；反复缓解复发，逐步进展的不可逆轴索破坏和残废。本病北欧、北美多见，我国近年来亦不少见。上海.华山M.S.流行病学MS.基础与临床流行病学－患病情况160,000180,000300,000050,000100,000150,000200,000250,000300,000198019902000198019902000美国MS.患病人数比较？？我国目前还没有正式的MS.患病情况的流行病学报告MS.基础与临床流行病学－地理分布MS在全世界的患病情况差异较大高发区(60/10万)：北欧、俄罗斯、加拿大、美国北部、新西兰和澳大利亚南部最高达300/10万------Orkney岛中等区(5-25/10万)：澳大利亚大部、美国南部、欧洲中部和俄国远东地区低发区(5/10万)：南美、亚洲大部、墨西哥和整个非洲MS.基础与临床流行病学－人群分布性别：女多于男，女性患者约为男患者的2-3倍年龄：最多见于20-40岁的青壮年种族：白种人患病率高于黄种人和黑人Scandinavia半岛的拉普兰人患病率低于其它种族美国土人患病率低于其它人群MS.基础与临床流行病学－病因学研究环境因素移民研究：20岁以后，低发区移民至高发区，发病危险不增加；12岁以下儿童，高发区移民至低发区，发病危险降低。遗传因素双生子研究：单卵双生同时患病几率为30%而异卵双生则小于5%。上海.华山M.S.临床特点MS.基础与临床临床表现－首发症状感觉障碍（50%）起于单肢或双肢的麻木或感觉异常，Lhermitte’s征视神经症状（17.5%）视物不清、黑朦、视神经乳头水肿等复视和/或眩晕（15%）：年轻人较多运动症状（15%）痉挛性无力、僵硬、偏瘫、截瘫膀胱排尿功能、性功能障碍、三叉神经痛等（10%）－引自Weinshenkeretal.1099例临床分析－MS.基础与临床临床表现－病程中常见症状体征运动系统不同程度的无力（单瘫、偏瘫或四肢瘫）痉挛性肌张力增高，痉挛步态病理反射阳性小脑系统轮替动作、快复动作减慢共济失调步态、吟诗样言语平衡觉减低感觉系统Lhermitte征感觉减退、感觉异常后柱损害体征（振动觉、位置觉减退，Romberg征）尿失禁、尿储留，便秘视神经乳头苍白、视神经萎缩，复视、核间性眼肌麻痹、眼球震颤等认知情绪损害（抑郁、焦虑等）疲劳性功能减退MS.基础与临床临床表现－少见症状体征发作性症状癫痫发作三叉神经痛发作性构音障碍奇痒吞咽困难大便失禁Dystonia听力减退面神经（Bell’s）麻痹MS.基础与临床临床表现－临床类型M.S.临床类型百分比I良性10%II缓解复发型40%III缓解复发进展或继发进展型40%IV慢性进展或原发进展型10%Ref.:Weinshenkeretal(1995)LublinandReingold(1996)PatyandEber’s(1997)IIIIIIIVIIIIIIIVMS.基础与临床临床类型－I良性MS（BenignMS）一次发作后很少残留后遗症，或年轻时发作一次到50岁发作一次，EDSS在发作10-15年后仍然3，多见于女性青年MS.基础与临床临床类型－II缓解复发型MS（Relapsing-remittingMS）多次发作，发作后完全或几乎完全恢复，之后再次复发，发作频率较多，每次发作后残留一定体征，随发作次数增多病残加重，最终残废MS.基础与临床临床类型－III缓解复发进展或继发进展型（SecondaryChronicProgressive）起始数次发作为RR-MS，之后发作后不能完全恢复，每次发作间逐步加重（进展）MS.基础与临床临床类型－IV慢性进展或原发进展型（PrimaryprogressiveMS）男性多见，起病年龄较大，病程无波动，缓慢进展，预后差MS.基础与临床上述临床表现通常代表的是经典型多发性硬化－即Classic-CharcotType，除此之外还存在一些变异类型：急性播散性脑脊髓炎Acute-MarburgType视神经脊髓炎Devic'sdisease弥漫性硬化SchilderType同心圆硬化BaloType临床表现－变异类型MS.基础与临床临床表现－自然病程MS的自然病程波动很大，一般均持续20-30年，约85％的患者从RR-MS开始，其中30-40%在10年内演变为SP-MS，10年后比例可升高至57％（Weinshenkeretal1989,1995），20年后，50%的MS患者需在轮椅上度日MS.基础与临床临床表现－进展与预后提示RR-MS进展和预后不佳的因素：经常恶化发作早期间歇时间短，发作频繁发作后缓解不完全有多部位受累及运动症状、小脑、脑干受累男性、发病年龄偏大发病6月内残留锥体束和小脑体征发病5年内，残留短时至中度病残（EDSS3分）MRI有活动和大病灶，MRSNAA水平降低，T1加权“黑洞”增加糖皮质激素治疗反应差－Erber,Paty,1997;Sailer1999;O’Riordanetal,1998－MS.基础与临床临床表现－总结临床特征年龄：10-59岁，10岁发病者罕见性别：女男，女:男3:1病程：缓解－复发是MS的显著特征，即“时间多发”病灶：累及多部位，同一时间多个部位或不同时间不同部位，即“空间多发”持续时间与间歇期：每次发作持续24小时以上至数周，每次间隔应大于30天好发部位：中枢神经系统白质（脑室周围）、视神经、小脑、脑干、脊髓上海.华山M.S.诊断MS.基础与临床诊断方法－CSF检查CSF免疫学检测IgGIndexOligoclonalBand细胞因子－IL-1，IL-2/IL-2R，IL-6，TNF，INF-γ，ICAM-1－IL-10，IL-4，TGF-β，INF-β自身抗体－MAG，MOG，GM1，PLPCSF细胞学检测细胞数可以轻度增加（50/mm3），T细胞为主淋巴细胞亚群分析：Th1/Th2；Th/TsMS.基础与临床诊断方法－MRI检查影像学的进展：为诊断提供了一种较为敏感的手段，80%-90%患者有MRI异常MRI新技术的应用为病因及发病机理的研究以及评价治疗的有效性提供了新的途径传统MRI（CSE）T1W、T2W快速MRI（FSE）FLAIRDTPA增强，MTI，DWI、PWIMRS早期MS患者女28岁“反复肢体麻木以及视物模糊18月”头颅MRI发现侧脑室周围白质内异常信号MS.基础与临床诊断方法－MRI检查MS的MRI影像学特征病灶分布于白质内分布于脑室周围，特别是侧脑室前、后角较多，体部周围其次胼胝体受侵犯具有相对特异性MS脱髓鞘斑边缘清楚，长T1长T2信号，新鲜病灶常为均一强化，有时见环状强化急性期病灶周围有占位效应，病程晚期可有萎缩性改变MS.基础与临床MS.基础与临床诊断方法－MRI检查MRI改变与临床病理改变的关系病灶强化BBB破坏，提示为新近病灶，先于T2W改变T2W新病灶或病灶扩大存在炎症反应或炎症扩展T2W信号变淡混合性病理改变T1W“黑洞”（Blackhole）永久性髓鞘脱失和轴索丧失MRS脂质峰活动性脱髓鞘MRSNAA降低轴索损害MS.基础与临床MS.基础与临床MS.基础与临床诊断方法－电生理检查VEP：P100异常（90%）BAEP：（80%）SEP：（60%）MEP以上指标可作为MS随访的指征MS.基础与临床Schumacher(1965)标准;AnnNYAcadSci1965;122:552-568Poser(1983)标准;AnnNeurol1983;13:227-231以Poser标准应用最广M.S.诊断标准回顾MS.基础与临床Schumacher(1965)标准两个独立的病变两次独立的发作，或持续6月以上的进展体检时有客观的发现白质病变年龄通常在10－50岁之间没有能用其它疾病解释的症状和体征（排除其它疾病）MS.基础与临床Poser（1983）诊断标准A临床肯定多发性硬化（CDMS）CDMSA1两次发作，两个独立病灶并经临床证实CDMSA2两次发作，两个独立病灶一个经临床证实，一个亚临床证实如诱发电位、MRI等MS.基础与临床Poser（1983）诊断标准B实验室支持肯定多发性硬化（LSDMS）LSDMSB1两次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实，CSFOB/IgG阳性LSDMSB2一次发作，两个独立病灶经临床证实，CSFOB/IgG阳性LSDMSB3一次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实，CSFOB/IgG阳性MS.基础与临床Poser（1983）诊断标准C临床拟诊多发性硬化（CPMS）CPMSC1两次发作，一个部位病灶CPMSC2一次发作，两个经临床证实的独立病灶CPMSC3一次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实MS.基础与临床Poser（1983）诊断标准D实验室支持临床拟诊多发性硬化（LSPMS）两次临床发作，CSFOB/IgG阳性MS.基础与临床诊断标准－几点共识严格的确诊M.S.需要有时间多发和空间多发的客观证据，这些客观的证据能够较好的解释患者的临床特征MS.基础与临床诊断标准－几点共识临床证据主要依靠客观的体格检查获得的临床体征，单纯的病史资料、症状的描述只能怀疑有M.S.的可能而不能诊断仅有临床上时间空间多发的证据，仍不能肯定是M.S.MS.基础与临床诊断标准－几点共识影像学和实验室检查，包括MRI、CSF检查和视觉诱发电位是对临床诊断M.S.的必要的补充，其中以MRI检查是最为敏感和最具特异性的手段，这些辅助检查方法的价值依赖于不同的诊断背景MS.基础与临床诊断标准－几点共识以往诊断中的临床支持诊断和实验室支持诊断可以不再划分，而仅仅划分为肯定MS、可能MS和非MS。MS.基础与临床二OOO年七月NMSS和IFMSS的资助下国际MS协作组开始制定新的适合于临床医生和临床试验的诊断标准。这一诊断标准是POSER标准的修订。新标准的草案发表于AnnNeurology,50(1)MS.基础与临床两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,可诊断M.S.不需要其它辅助检查的证据但是通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病MS.基础与临床两次或两次以上明确的发作,临床上有一个病变的客观证据MRI显示空间的多发；或两个或两个以上与M.S.临床表现一致的MRI病变加阳性的CSF表现；或再一次不同部位的发作MS.基础与临床M.S.脑内病变的MRI标准：i.1个Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶ii.至少1个天幕下病灶iii.至少1个近皮层病灶iv.至少3个脑室周围病灶以上4项中具备3项1个脊髓病灶可代替1个脑内病灶病灶在横断面直径应该在3mm以上DatafromBarkhofetalandTintoreetal.MS.基础与临床一次发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据；MRI显示时间的多发；或第二次临床发作MS.基础与临床M.S.病变时间多发的MRI标准临床发作后3月或以上,MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶，需要MRI随访,时间推荐为3月(不严格)，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发临床发作后3月或以上,与临床发作后3月以内MRI比较，出现新Gd增强病灶，证实为时间多发；如果第二次MRI无增强病灶，于扫描3月后再次MRI,出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发Barkhofetal.MS.基础与临床一次发作,临床上有一个病变的客观证据；MRI显示空间的多发；或两个或两个以上与M.S.一致的MRI病变,阳性的CSF表现；和MRI显示时间的多发；或第二次临床发作MS.基础与临床没有明显的发作而表现为隐匿的进