发热诊断思路.

(Fever)第六章发热北京大学医学部病理生理教研室杨吉春(Introduction)第一节概述一、正常体温的相关概念(Conceptsofnormalbodytemperature)正常体温正常人体温相当稳定，维持在37C左右,波动一般不会超过1C。15oC50oC正常体温:舌下36.7-37.7C直肠36.9-37.9C腋窝36.0-37.5C散热产热T37.5℃T36.5℃产热散热散热产热体温正常POAH（视前区－下丘脑前部）37.5℃二、体温升高(Elevatedtemperature)病理性发热（fever）(体温＝调定点)生理性体温升高(0.5C)剧烈运动女性月经前期与妊娠期应激过热(hyperthermia）(体温调定点)(一)发热(Fever)的概念调节性体温升高(0.5C)1体温调节中枢调定点上移2致热原3(二)过热(Hyperthermia)过度产热散热障碍体温调节中枢功能障碍被动性体温升高体温超过调定点水平癫痫大发作甲亢,某些全麻药中暑,汗腺缺陷症Pyrogencytokine&Set-point-mediated下丘脑损伤,出血,炎症HeatExhaustionFirefightersatincreasedriskofdevelopingheatexhaustion，andhypoxia无致热原（体内因素、周围环境温度过高）有致热原病因调定点无变化（体温调节中枢损伤、散热障碍、效应器障碍）调定点上移发病机制体温可很高，甚至致命体温可较高，有热限效应物理降温对抗致热原防治原则过热和发热的比较过热发热(Causesandmechanismsoffever)第二节发热的原因和机制一、发热激活物(Pyrogenicactivator)Fever是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。能刺激机体产生内生致热原的物质都称为发热激活物。二发热激活物的种类微生物及其产物(microbesandtheirproducts)非微生物发热激活物(non-microbepyrogenicactivator)(Categoryofpyrogenicactivator)微生物及其产物革兰阴性细菌与内毒素革兰阳性细菌与外毒素内毒素与外毒素的比较种类外毒素内毒素来源革兰阳性菌及部分革兰阴性菌革兰阴性菌存在部位活菌分泌或细菌溶解后散出细胞壁成分、细菌裂解后释出化学成分蛋白质脂多糖稳定性差、60-80℃30分钟破坏好、160℃2-4小时破坏毒性作用强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等抗原性强，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能形成类毒素弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用，甲醛处理后不能形成类毒素微生物及其产物革兰阴性细菌与内毒素革兰阳性细菌与外毒素外生致热原病毒其他微生物体温感染时间AreasFemaleMaleTotalMedianage(range)NumberofdeathsaCasefatalityratio(%)Numberofimportedcases(%)NumberofHCWaffected(%)DateonsetfirstprobablecaseDateonsetlastprobablecaseAustralia42615(1-45)006(100)0(0)26-Feb-031-Apr-03Canada15110025149(1-98)43175(2)109(43)23-Feb-0312-Jun-03China267426075327bNotavailable3497NotApplicable1002(19)16-Nov-023-Jun-03China,HongKongSpecialAdministrativeRegion977778175540(0-100)29917NotApplicable386(22)15-Feb-0331-May-03China,MacaoSpecialAdministrativeRegion01128001(100)0(0)5-May-035-May-03China,Taiwan218128346c42(0-93)371121(6)68(20)25-Feb-0315-Jun-03France16749(26-61)1147(100)2(29)d21-Mar-033-May-03Germany45944(4-73)009(100)1(11)9-Mar-036-May-03非微生物发热激活物抗原—抗体复合物(Ag-Abcomplex)(系统性红斑狼疮，类风湿，皮肌炎等)非传染性致炎刺激物(noninfectiousinflammation-genesisirritants)(尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激活物）致热性类固醇(steroid)(睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸)发热感染性发热由病原微生物引起非感染性发热由病原微生物以外因素引起二、内生致热原(Endogenouspyrogen)产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。(一)内生致热原的概念(Conceptofendogenouspyrogen)(二)内生致热原的种类(Categoryofendogenouspyrogen)白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)干扰素(interferon,IFN)白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)(三)内生致热原的生成和释放(Productionandreleaseofendogenouspyrogen)产EP细胞的种类单核巨噬细胞肿瘤细胞其它细胞脂肪细胞？？？脂肪细胞能分泌包括leptin,resistin,adiponectin,IL-1,TNF-α在内的众多cytokine肥胖患者体温较正常人高产EP细胞的激活LPSLPS结合蛋白产EP细胞激活NF-κB启动基因转录,EP表达来源单核、MM淋巴单核成分糖蛋白蛋白质糖蛋白蛋白质分子量7KD17~25KD15~17KD21KD耐热性不耐热不耐热不耐热不耐热致热双峰热小：单峰热单峰热单峰热大：双峰热耐受性不产生不产生产生不产生内生致热原（EP）的性质比较内源性致热原（EP）IL-1TNFIFNIL-6时间（分）体温单峰热双峰热单峰热：直接作用于体温调节中枢；双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。三、EP升高体温中枢“调定点”的机制(MechanismsofsetpointelevationcausedbyEP)(一)体温调节中枢(Thermoregulationcenter)正调节中枢负调节中枢发热激活物调定点上升传入神经调节中枢正调节中枢位于:视前区-下丘脑前部(preopticanteriorhypothalamus,POAH)冷敏神经元兴奋产热热敏神经元兴奋散热负调节中枢位于:中杏仁核(medialamygdaloidnucleus,MAN)腹中膈(ventralseptalarea,VSA)(二)EP信号传入体温调节中枢的途径(PathwaysofEPsignaltransductiontothethermoregulationcenter)体温下丘脑体温调节中枢体温调定点？产EP细胞发热激活物EP通过下丘脑终板血管器(viaorganumvasculosumlaminaeterminalis,OVLT)通过刺激迷走神经(viastimulationofvagusnerve)经血脑屏障直接进入(directentrythroughblood-brainbarrier)(三)EP升高调定点的机制(MechanismsofSetPointElevationCausedbyEP)EP并不直接作用于setpoint神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。产EP细胞发热激活物EP体温Setpoint神经元调定点中枢介质中枢发热介质前列腺素E2(PGE2)促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)环磷酸腺苷(cAMP)中枢Na+/Ca2+“调定点”上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制（阈值升高，如从37C升至39C），而POAH的冷敏神经元被兴奋。“调定点”上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39C)下进行调节。(四)热限的存在Fever时体温很少会超过41ºC，为什么？机体存在一个负反馈调节机制（NegativeFeed-BackMechanism),阻止体温无限上升。发热时，负调节中枢会释放出某些内源性降温物质，阻止体温调定点无限上升，这类物质被称为内生致冷原。（endogenouscryogen)内生致冷原精氨酸加压素(AVP)：视上核与室旁核合成，投射至下丘脑腹隔区的神经末梢释放。a-黑素细胞刺激素(a-MSH)：室旁核分泌CRH→a-MSH发病机制示意图体温调定点OVLT？下丘脑体温调节中枢皮肤血管收缩，散热寒战，产热体温VSA发热激活物产EP细胞EPPOAH阻止调定点无限上升(Febrilephasesandthecharacteristicsofthermo-metabolism)第三节发热的时相及其热代谢特点体温上升期(Effervescenceperiod)产热↑、散热↓、产热散热、体温上升.产热来源：寒战，棕色脂肪组织氧化，代谢率上升高热持续期(Persistentfebrileperiod)产热和散热在较高水平上保持相对平衡散热↑、产热↓、产热散热，体温回降体温下降期(Defervescenceperiod)UCPsandheatproduction(Functionalandmetabolicchangesinducedbyfebrileresponse)第四节发热反应中机体的功能和代谢变化兴奋性升高烦躁、失眠、谵语、幻觉小儿高热易出现热惊厥一、中枢神经系统(Centralnervoussystem)二、免疫系统(Immunesystem)适度发热可使免疫系统功能增强•IL-1刺激Ｔ、Ｂ淋巴细胞增殖和增强吞噬细胞活性。•IL-6刺激Ｂ淋巴细胞增殖，诱导细胞毒淋巴细胞增殖，刺激急性期蛋白合成。•促进干扰素的产生，有抗病毒、抗细菌和抗癌效应。•TNF促进淋巴细胞增殖、增强吞噬细胞活性、抗癌效应持续发热可造成免疫系统功能紊乱三、消化系统功能改变（DigestiveSystem)表现:食欲不振、腹胀、便秘等。机制:交感神经活动↑→消化液分泌↓，酶活性↓。四、循环系统(Circulatorysystem)血温刺激窦房结交感‐肾上腺髓质系统兴奋心率，心肌收缩力心输出量心脏负荷增加五、呼吸系统(Respiratorysystem)血温、酸性代谢产物使呼吸中枢兴奋，呼吸加深加快。六、代谢的变化(Changesofmetabolism)体温每升高1C，基础代谢率升高13%糖代谢：糖分解代谢↑，糖原贮备↓，乳酸↑脂肪代谢：脂肪分解↑，脂肪贮备↓，酮症、消瘦蛋白质代谢：蛋白质分解↑，负氮平衡维生素代谢:消耗增多；特别是维生素B和C。水、电解质代谢:体温上升期:尿量明显减少。高热持续期:皮肤、呼吸道水分蒸发。体温下降期:尿量恢复、大量出汗。(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforfever)第五节发热防治的病理生理基础一、发热对机体的利弊利：有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的治病因素。（1），从进化上看，（2），从临床观察看，（3），从机制看（增强机体免疫）。弊:（1）,增大组织消耗，增大器官负担,（2）,高热易致代谢旺盛的器官受损，（3），高热易致胎