变更控制偏差管

变更控制、偏差管理、纠正和预防措施变更控制•变更相关的定义、目的•变更的范围、分类•各部门的职责•企业变更的批准流程变更的定义为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化变更控制的目的保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：•质量安全可靠，并且符合质量标准•应满足所有的法律法规•产品适用于预定的用途•产品或设施的生命周期里所有的变更应能有效追溯•变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理变更控制涉及的方面•供应商开发•工艺改进•设备改进•备件型号改变•清洗程序改进•法规更新•文件更新•验证状态改变•清洗剂改进•新设备引进•新产品引进变更控制的范围1.上市产品2.撤市产品3.长房4.设备和设施5.检验方法6.质量标准7.在药监部门注册、备案的技术文件8.生产工艺9.物料供应商10.直接接触药品的包装材料11.文件、记录12.其他可能影响产品质量的变更变更的分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响企业必须按照法规要求报药监部门批准二类中度需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响企业需根据《药品注册办法》和其他相关要求，报药监部门备案一类次要对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大企业自行控制，不需要药监部门备案或批准变更控制中各部门的职责各个部门或个人（申请者）根据工作职责及SOP提出变更申请受变更影响的各个部门对变更申请进行评估、审核、制定相关的行动计划；对经授权人批准的变更申请和行动计划实施；负责将实施情况书面报告给质量管理部门。质量管理部门负责对变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类，组织变更评估和审核，制定变更行动计划，跟踪变更的的实施情况，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息，变更控制文件保存质量受权人负责对所有变更申请和行动计划进行批准，对变更进行批准。变更批准流程•涉及的部门•变更申请•变更申请的编号•变更申请的评估和审核•变更申请的批准•变更实施前的行动计划•变更的备案和批准•变更跟踪、评价和实施•变更的反馈和评价•变更的归档变更批准前的行动实现变更所需考虑的相关行动验证稳定性研究修改SOP或相关文件员工培训等举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证2.跟踪稳定性试验3.修改相关文件等变更控制过程中常见问题•风险评估没有或不充分•行动未按期完成，变更不能按期关闭，行动不能执行。•变更未关闭，相关产品已经放行•变更行动考虑不全•稳定性研究未进行或过多•太多的变更偏差管理•偏差的相关概念•偏差管理的目的、原则•偏差的分类、范围•偏差处理人员的职责•生产偏差调查流程偏差---------与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关因素偏差管理---------对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序偏差管理的目的•偏差不一定意味着产品要报废或返工；•应对偏差进行调查；•判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后做出产品的处理决定；•同时提出整改及预防措施，以防类似偏差再次发生。偏差处理的原则•任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。•出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。•严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理得情况。偏差的分类1•根据偏差管理的范围分类-------实验室和非实验室偏差A.实验室偏差-------任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。B.非实验室偏差--------在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生十几或潜在的影响的偏差•其可又分为-------非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等引起的偏差。-------生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。实验室偏差与生产偏差的关系因实验室检验结果异常易于发现-------当发现检验结果异常时，应首先开展实验室内部的偏差调查；--------当检验结果异常不是实验室原因产生时，在实验室调查的任何阶段，均可以启动生产偏差调查，以尽可能减少生产偏差所造成的影响。偏差的分类2根据对药品质量影响程度的大小分类次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整无需进行深入的调查必须立即采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中主要偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，违反GMP及SOP的文件必须进行深入的调查采取纠正措施进行整改重大偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品回收等后果必须按照规定程序进入深入的调查，查明原因除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施偏差处理人员的职责1.所有职员•接受偏差调查程序相关的培训课程•按照偏差调查程序规定的时限上报直接主管、技术支持部门或质量管理部门、质量受权人，不得私自隐瞒偏差私自进行偏差进行处理偏差处理人员的职责2.偏差调查小组•由质量部、生产部、物控部以及工程部等的负责人或授权人组成，以进行全面、及时的调查。•整理收集适用于调查的支持文件及记录。•进行偏差分析，对有偏差的批次。设备、仪器或工艺进行影响性分析，并提出可行性方案。偏差处理人员的职责3.质量部门•对偏差报告和调查系统的管理；•负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限；•在调查过程中与调查组长及团队的协调；•对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估；•批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求；•批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面意见；•审阅、评估调查延期完成的合理性；•决定产品、系统、仪器设备的处置；•审核和批准跟踪及预防措施报告偏差调查人员的职责4.管理层•确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次，或停止生产操作等；•为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队；•质量授权人负责审阅批准主要偏差和严重偏差。生产偏差的处理程序•1.对事件的报告•2.偏差时间报告评估•3.偏差事件报告批准•4.主要生产偏差或重大生产偏差的调查•5.根本原因分析及纠正预防措施的制定•6.调查报告的审阅和批准•7.最终处理当发生下列事件时，必须填写偏差报告•IPC试验失败•IPC设备异常•生产设备或设施异常•功能测试失败•物料衡算和/或产率结果超标•配方错误•操作失误•生产环境异常•缺少生产记录文件•超标结果已确认•监测结果超出规定限度•在生产/包装区域发现昆虫•计量仪器的校准不合格•超出时限的维护•一批内设备连续停止超过3小时•一批内设备同一故障停止超过3次•其他重大事件和结果每一分偏差报告中，相关责任人必须给出下列信息1）产品物料号和产品名称2）批号3）偏差发现者4）发现了什么偏差5)偏差发现的时间和日期6）向主管报告偏差的时间和日期7）偏差/失败的详细描述8）发生偏差/失败的可能原因和解释9）偏差在药物的风险性中的分类10）陈述是否影响其他批次或其他产品11）生产主管通知的人员12）通知的时间和日期13）生产是否停止14）最初采取的措施生产部领导必须给出下列信息*偏差是否影响注册内容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施当涉及到工程部、采购部或物流管理等部门时：*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施质量部领导必须给出一份综述*偏差是否影响本批产品质量*对本批产品需要采取的追加措施*本批产品是否可以放行*防止这类偏差今后再次发生的措施为防止再次发生同样的偏差•质量部相关员工每周对措施的落实情况进行追踪•生产、工程、质量及企业负责人在每个月的质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期落实的措施