医学遗传学-单基因病.

第四章单基因遗传病本章节重点单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析各种单基因病的系谱特征AD的各种类型影响单基因病分析的因素受一对等位基因（主基因）影响而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，所以，也称孟德尔遗传病。单基因遗传病（monogenicdisease,singlegenedisorder）基本概念基因座(locus)等位基因(allele）基因型(genotype)表型(phenotype)纯合子(homozygote)&杂合子(heterozygote)显性(dominant)&隐性(recessive)复等位基因(multipleallele)研究方法系谱分析(pedigreeanalysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。先证者(proband)或索引病例(indexcase)系谱常见符号检查家族中所有成员发病情况发病年龄、病情、死亡原因、近亲婚配尽可能调查的人数多系谱分析注意一、常染色体显性遗传病如果控制某种性状或疾病的基因位于常染色体（1～22号染色体）上，而且基因是显性的，这种遗传方式就称为常染色体显性遗传（autosomaldominanceinheritance,AD）。发病特点：杂合子发病杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。1212341ⅠⅡⅢ并指Ⅰ型(MIM185900)(一)完全显性常见婚配形式系谱特征☆男女患病概率相等；☆往往具有连续遗传（代代遗传）的现象；☆患者的子女有1/2的发病风险；☆患者的双亲至少一方是患者；其同胞约有有1/2发病。双亲无病时子女出现患者，是新突变所致。杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)(二)不完全显性基因（FGF3）定位于4p16.3。病因：长骨两端的软骨细胞形成障碍症状：四肢短小畸形,前额突出，鼻梁马鞍形，垂手不过髋关节，腰椎腰椎过度前凸，腹部明显隆起，臀部后凸，身材短小。(二)不完全显性罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。（三）不规则显性带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种因素的影响有时没有表现出相应的病症,或即使发病但病情程度有差异，使传递方式有些不规则。系谱中可出现隔代遗传的现象。（三）不规则显性多指轴后AⅠ型(MIM174200)外显率(penetrance)是指在一个群体中带有某一致病基因的个体，表现出相应疾病表型的比率，一般用百分率来表示。未外显个体---顿挫型（三）不规则显性外显率=100%外显完全外显率100%外显不完全隔代遗传Marfan综合征(MIM134797)（三）不规则显性Marfan综合征(MIM134797)（三）不规则显性主动脉畸形Marfan综合征(MIM134797)（三）不规则显性修饰基因表现度（expressivity）是指显性致病基因的表达程度不同，即不同杂合子（Aa）个体不同程度地表现出相应的表型。（四）共显性遗传是指不同等位基因之间没有显性和隐性的区别，在杂合子中这些等位基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型。ABO血型系统(MIM110300)MN血型系统(MIM111300)（四）共显性遗传基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。例：MN血型MMNNMNMN血型N血型M血型（四）共显性遗传（五）延迟显性带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。02040608010001020304050607080Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)（五）延迟显性带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)基因(IT15)：4p16.3(CAG)n动态突变遗传印记遗传早现：一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。（五）延迟显性Huntington舞蹈病临床症状：30-40岁发病，也有10多岁或60岁以后发病，进行性神经病变；进行性不自主的舞蹈样运动；并有智力衰退，最终出现痴呆;逐渐丧失说话、行为、思考和吞咽的能力。疾病名称疾病名称家族性高胆固醇血症遗传性出血性毛细血管扩张症遗传性球形红细胞增多症急性间歇性卟啉病成骨发育不全症Ⅰ型血管性假血友病（vanWillebrand病）短指（趾）症A1型Marfan综合征成年多囊肾病Huntington舞蹈病强直性肌营养不良血色素沉着症特发性肥大性主动脉瓣狭窄遗传性巨血小板病，兼发肾炎和耳聋Noonan综合征神经纤维瘤Ⅰ型(VanRecklinghausen病)结节性脑硬化(Bourneville病)多发性家族性结肠息肉症（肠息肉Ⅰ型）家族性痛风珠蛋白生成障碍性贫血常见常染色体显性遗传病二、常染色体隐性遗传病带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。如果一种疾病的致病基因位于常染色体上，且致病基因为隐性基因，杂合子并不表现发病，隐性纯合子才发病，这种疾病就称为常染色体隐性（autosomalrecessive,AR）遗传病。常见婚配形式•男女患病的机会均等•看不到连续传递，常为散发的•患者双亲肯定为携带者，患者同胞约1/4患病，3/4正常，正常同胞中2/3为携带者•近亲婚配子女发病风险增高系谱特征由于编码酪氨酸酶的基因发生突变，使患者体内酪氨酸酶缺乏而导致黑色素的合成发生障碍，从而引起白化症状。患者虹膜、皮肤、毛发缺乏黑色素；视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。白化病•基因定位：11q14-21•基因全长50kb，含5个外显子•基因缺陷以点突变为主常见常染色体隐性遗传病疾病种类疾病种类镰形红细胞贫血同型胱氨酸尿症β珠蛋白生成障碍性贫血丙酮酸激酶缺乏症苯丙酮尿症家族性非溶血性黄疸（Gibert综合征）尿黑酸尿症囊性纤维变性白化病黏多糖贮积症Ⅰ型（Hurler综合征）半乳糖血症纤维蛋白原（第Ⅰ因子）缺乏症遗传性肺气肿遗传性共济失调（Friedreich）先天性肾上腺皮质增生症Fanconi全血细胞减少Bardet-Biedl综合征婴儿黑朦性痴呆（Tay-Sachs病）共济失调-毛细血管扩张（Louis-Bar综合征）糖原贮积症Ⅰ型Gaucher病血色素沉着症肝豆状核变性（Wilson）血浆凝血活酶前体（第Ⅺ因子）缺乏症完全确认(completeascertainment)不完全确认(incompleteascertainment)一对夫妇都是携带者生一个孩子生二个孩子AR分析时应注意的两个问题1、临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高C：校正比值a：先证者数r：同胞中受累人数s：同胞组人数Weinberg先证者法C＝Σa(r—1)Σa(s—1)不完全确认ⅠⅡ1212兄妹之间基因a(来自父亲)相同的几率为1/2×1/2＝1/4aaa1/21/2同样，基因a(来自母亲)相同的几率同样为1/2×1/2＝1/4兄妹之间某一基因相同的几率为1/4＋1/4＝1/2AR分析时应注意的两个问题2、近亲结婚明显提高AR病的发病风险亲缘系数：指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。近亲结婚如果一种AR病的携带者频率为0.01随机婚配近亲婚配（三级亲属）如果一种AR病的携带者频率为0.001近亲结婚结论近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。一种AR病越是少见，近亲婚配后代的发病风险越高。三、X连锁显性遗传病半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子个体发病，称为X连锁显性（X-linkeddominant，XD）遗传病。交叉遗传(criss-crossinheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。XD的常见婚配方式群体中女性患者多于男性，但女性患者的病情较男性轻。男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；女性患者的子女患病的机率各为1/2。系谱中可见连续遗传的现象。XD的系谱特征抗维生素D佝偻病(MIM307800)X连锁显性遗传病常见X连锁显性遗传病疾病名称疾病名称抗维生素D性佝偻病高氨血症Ⅰ型Albright遗传性骨营养不良局部皮肤发育不全症口面指综合征Ⅰ型色素失调症四、X连锁隐性遗传病如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linkedrecessive，XR)遗传病。X连锁隐性遗传病的常见婚配方式双亲无病时，儿子有发病风险，女儿无发病风险。由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的风险，患者的外祖父、外孙也可能是患者。女性患者的父亲一定是患者。男性患者远多于女性，系谱中常常只见男性患者。XR的系谱特征系谱中一般见不到连续遗传的现象。假肥大性肌营养不良(DMD)MIM310200X连锁隐性遗传病DMD肌营养不良Xq28凝血因子Ⅷ甲型血友病(MIM306700)X连锁隐性遗传病X连锁隐性遗传病常见X连锁隐性遗传病疾病名称疾病名称红绿色盲睾丸女性化综合征鱼鳞病先天性高尿酸血症（Lesch-Nyhan综合征）眼白化病黏多糖贮积症Ⅱ型(Hunter综合征)无丙种球蛋白血症（Bruton型）糖鞘脂贮积症(Fabry病)G6PD缺乏症肌营养不良症（Duchenne型）血友病A(AHG缺乏症)肌营养不良症（Becker型）血友病B(PTC缺乏症)肾性尿崩症慢性肉芽肿病无汗性外胚层发育不良症五、Y连锁遗传病决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linkedinheritance)。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)。•睾丸决定因子(TDF):Yp11.2点突变或缺失，性腺发育不全•无精子因子基因(AZF):Yq11.23200kb缺失，无精子或严重少弱精•外耳道多毛症五、Y连锁遗传病多毛耳(MIM425500)五、Y连锁遗传病一、遗传异质性遗传异质性(geneticheterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。等位基因异质性(allelicheterogeneity)影响单基因遗传病分析的因素假肥大型肌营养不良症包括：Duchenne(DMD)和Becker（BMD)两种类型基因定位:Xp21.1-p21.3基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因）等位基因异质性DMD基因的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗萎缩蛋白。BMD的突变只导致小的缺失，抗萎缩蛋白的量具有正常的73%。一、遗传异质性遗传异质性(geneticheterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。等位基因异质性(allelicheterogeneity)基因座异质性(locusheterogeneity)影响单基因遗传病分析的因素基因座异质性先天性聋哑是一个较常见的基因座异质性的例子。先天性聋哑是一个较常见的基因座异质性的例子。聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常DDee×DDee→DDee全部聋哑ddEE×ddEE→ddEE全部聋哑DDee×ddEE→DdEe全部正常基因座异质性影响单基因遗传病分析的因素二、基因多效