医学遗传学讲稿

医学遗传学绪论医学遗传学是将遗传学理论应用于临床医学实践，研究人类疾病与遗传关系的一门新兴学科，已成为现代生物医学的重要组成部分。本课程是一门理论联系实际的科学，通过本课程的学习，不仅要掌握遗传学基本的原理和规律，还要着重培养学生对临床上常见遗传病的诊断、检验、预防、治疗及遗传咨询的实际应用能力。遗传学：是研究生物体遗传与变异现象的本质和规律的科学。医学遗传学(medicalgenetics)是将遗传学基本理论与医学实践相结合的一门新学科，是遗传学知识在医学领域中的应用。狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。二三、分科与地位•分支学科众多，生化遗传、分子遗传、细胞遗传、肿瘤遗传、体细胞遗传、基因工程•地位：对临床遗传病的研究、对优生工作、对卫生保健医学遗传学的研究对象研究人类由遗传物质改变引起疾病（即遗传病：geneticdisease）的形成机制、传递规律、诊断、治疗、预后、再发风险和预防措施等，以期达到控制遗传病在一个家庭中的再发和降低它在人群中危害的目的。四、医学遗传学的研究方法及研究现状（一）、医学遗传学的研究方法１．系谱分析法２．群体筛选法３．双生子法４．伴随性状研究５．实验室检查法双生子是人类性状和疾病遗传学研究的极好材料。同卵双生子(Monozygotictwins，MZ)具有基本相同的遗传物质，表型特征极为相似。同卵双生子之间的差异可以排除遗传因素的作用，所以可以研究不同环境因素对表型的影响。异卵双生子(Dizygotictwins，DZ)具有50%相同的遗传物质，其在特点上无异于两次不同妊娠的同胞，但双生子同胞之间具有相同的年龄，进行比较时可以避免年龄的混杂，同时也可以排除不同子宫环境对胎儿发育及成人期疾病所带来的影响。最早提出并应用双生子法的是Galton(1876)，他曾应用这种方法研究遗传与人类智力和才能的关系。（二）、医学遗传学的研究现状１．人类基因组计划２．基因诊断３．基因治疗五、遗传病的特点遗传病：是指遗传物质发生突变所引起的疾病。（1）遗传物质的改变（2）遗传性（3）终生性（4）先天性（5）家族性遗传病与先天性疾病的区别：先天性疾病是指个体出生后即表现出来的畸形或疾病。先天性疾病不一定都是遗传病遗传病也并非出生时就一定表现出来（1）大多数先天性疾病是遗传病，是遗传因素引起的。如多指、并指、唇裂、脊柱裂、无脑儿、白化病、先天愚型等。（2）某些先天性疾病不是遗传病，是外界致畸因素作用于发育中的胚胎或产程中引起的。如孕妇孕早期感染风疹病毒，可使胎儿患有先天性心脏病或先天性白内障；孕妇孕早期服用“反应停”导致“海豹”胎儿畸形等。（3）大多数遗传病表现为先天性疾病。如多指、并指、唇裂、脊柱裂、无脑儿、白化病等。（4）有些遗传病不是先天性疾病。有些遗传病的症状出生时未表现出来，要发育到一定年龄才发病。如Huntington舞蹈病发病于25～45岁，痛风病好发于30～50岁，原发性血色病80％的病例发病年龄在40岁以上。遗传病与先天性疾病著名的“海豹肢”畸形海豹肢症：一种罕见的先天性畸形，这些畸形婴儿大多没有臂和腿，或者手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”及“海豹胎”。遗传病与家族性疾病的区别家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即一个家族中有两个以上的成员罹患同一种疾病。家族性疾病不一定都是遗传病遗传病不一定都表现为家族性（1）大多数家族性疾病是遗传病，是由遗传因素引起的。如并指、多指、家族性多发性结肠息肉等。（2）某些家族性疾病不是遗传病，由非遗传因素（相似的不良环境因素）引起。如夜盲症、缺铁性贫血、缺碘所致的单纯性甲状腺肿、大骨节病，一些传染病如麻风、肝炎、梅毒等。某一疾病有家族史而尚未证明属遗传病时可暂用“家族性”一词，但当明确为遗传病后应不再使用。（3）许多遗传病，特别是常染色体显性遗传病常表现有家族聚集现象，如并指、多指等。（4）某些遗传病，特别是隐性遗传病和染色体病并无家族史，往往是散发的。如苯丙酮尿症等。血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血遗传病与家族性疾病看图片：白化病、甲状腺肿大遗传病与先天性疾病和家族性疾病关系结合图片讲解六、遗传病的分类单基因病、多基因病、染色体病、体细胞遗传病、线粒体遗传病七、遗传病的危害1.遗传病的病种和数量迅速增长2.遗传病对人类健康的威胁日益严重;3.有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传因素有关;4.隐性有害基因对人类健康构成潜在性威胁；5.恶性肿瘤对人类所造成的危害。遗传病对我国人群的影响我国每年大约有1500万新生儿约1.3%有严重的出生缺陷或先天畸形70~80%涉及遗传因素：13~15万；自然流产约占15%，50%由遗传因素引起：112万；我国人群中智力低下的发生率约为2.2％，其中1/3以上为遗传因素所致；未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5～6个隐性有害基因。儿童医院中住院就诊的约有1/4~1/3患与遗传有关的疾病世界健康报道消息：“上世纪50年代，刚刚建国，社会稳定，出现了第一个生育高峰，当时我国人口一下子从建国初期的不到5亿上升到接近7亿，这种人口的暴发性增长是世界上任何一个国家都没有过的。”第二个生育高峰出现在1963年到1976年这10多年的时间里。当时国家的经济从总体上来说相对平稳，政府对于国家的人口总数并没有采取任何的控制措施，所以在相当长的一段时期内我国始终处于人口快速增长的时期。第三个生育高峰主要出现在农村，时间是从1985年到1990年这几年。翟教授指出，这个生育高峰的成因比较有意思：“主要是农民富裕了，传宗接代的思想相对严重起来，重男轻女的思潮比较严重，才导致了第三次生育高峰的到来，但是好在政府当时积极采取了一些措施，才使得这次生育高峰并没有持续太长时间。”当提到已经开始的第四次生育高峰时，翟教授指出：数据预测显示，2008年前后，正是全中国要迎来第四次人口出生高峰的时候，去年的金狗娃和今年的金猪娃都只是这次生育高峰的拉幕者。在新一次的人口出生高峰中，平均年新生儿数量将达到1700万—1800万，峰值大概出现在2010年左右，那时，新生儿数量将达到每年2011万左右。小结医学遗传学(medicalgenetics)是将遗传学基本理论与医学实践相结合的一门新学科，是遗传学知识在医学领域中的应用。遗传病(geneticdisease)是指由于生殖细胞或受精卵的遗传物质在结构或功能上发生了改变所引起的疾病，并按一定方式在上下代间传递。第一章遗传的细胞学基础细胞是生物体结构与功能的基本单位，遗传物质主要存在于细胞核中，控制机体的生长、发育、遗传和变异等一切生命活动对有性生殖的生物来说，生命活动起源的第一个细胞就是受精卵受精卵是如何增殖形成约有二万亿个体细胞的婴儿的？在生命过程中，机体又是如何产生生殖细胞——精子和卵子，使生命得以延续的？在体细胞和生殖细胞的增殖过程中DNA、染色质和染色体经历何种行为变化来稳定我们的世代遗传？第一节真核细胞的结构细胞是生物（人）体进行生命活动的基本结构和功能单位结合图示介绍：细胞质；高尔基体；细胞膜：液态镶嵌，嵌有蛋白，脂质双层；溶酶体；线粒体；内质网；核膜；细胞核、核仁；染色质（碱性染料着色）遗传信息的载体遗传的物质基础。第二节染色质和染色体染色体是遗传的物质基础，是基因的载体。一染色质(chromatin)和染色体(chromsome)染色质：细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维。染色体：有丝分裂阶段，染色质高度螺旋化，紧密盘绕折叠的产物。染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期和分裂期的两种不同形态。细胞核（d=6μm）→染色体（n=46）→DNA（总长2m）染色体的基本单位是核小体（Nucleosome）；核心颗粒：四种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）各2个分子构成八聚体，外面围绕约146bp的核心DNA；连接区：相邻两个核小体间由50-60bp的DNA相连，其上还结合1个组蛋白H1。四级结构:由超螺线管再缠绕折叠——中期染色体（两条染色单体）（直径1400nm,÷5）三级结构：螺线管进一步折叠螺旋化——超螺线管（直径0.4μm,÷40)二级结构：串珠进一步螺旋化，每6个核小体一个螺旋——螺线管一级结构：无数个核小体通过一条DNA分子串联起来——串珠状纤维二常染色质和异染色质染色状态位置转录活性常染色质浅分散疏松核中央有异染色质深致密凝缩核仁核膜低或无对比讲解组成型异染色质：位置固定，于端粒，着丝粒或NOR;功能型/兼性异染色质：特定阶段由常染色质转变而成，X染色质。三性染色质和性染色体人染色体46条（23对），1-22对为常染色体，X染色体和Y染色体决定性别，称为性染色体。在间期细胞核中性染色体的异染色质部分显示的一种特殊结构→性染色质（sex-chromatin）。X染色质(X-chromatin)正常女性的间期细胞核膜内缘有一染色较深、椭圆形、1μm大小的小体，称为X染色质，又称Barr小体。Barr小体（X染色质）数目=X染色体数-1Y染色质用荧光染料使正常男性间期细胞核染色后，核内显示一个0.3μm大小的强荧光小体。实质为Y染色体长臂远端异染色质被染色的结果。Y染色质（Y小体）数目=Y染色体数目第三节细胞分裂1个受精卵→婴儿（约1012个细胞）→成年（约16×1014个细胞）生命活动过程中又有许多细胞死亡，由新细胞补充。包括有丝分裂（mitosis）和减数分裂（meiosis）一有丝分裂（Mitosis）有丝分裂：一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲代完全相同的细胞的过程。特点：DNA/染色体复制1次；细胞分裂1次→产生2个子细胞；染色体数目仍是2n。意义：子代细胞保持了与亲代细胞相同的遗传物质，从而保证了机体所有细胞的染色体数目恒定细胞从上一个有丝分裂结束到下一个有丝分裂结束的全过程→细胞周期（cellcycle）：间期：G1期：RNA和蛋白质合成，是进入S期的前提；S期：DNA合成复制；G2期：加速合成RNA和蛋白质，为M期准备。G0期指具有分裂能力的组织中的细胞在反复分裂数次之后，处于停止分裂状态的时期。所有的分化细胞都是G0期，G0期只不过是细胞周期中G1期或G2期的无限延长，而不是细胞周期中G1期或G2期的中断和脱离。分裂期：前期：染色质折叠变粗，核仁、核膜消失；中期（metaphase）：典型染色体，排列于赤道板、纺锤体形成，并与染色体着丝粒相连；后期（anaphase）：着丝粒纵裂、染色单体分别移向两极；末期（telephase）：染色体移至两极并分散成染色质，核膜、核仁再现、细胞膜凹陷。二减数分裂（Meiosis）减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性和女性的配子，即精子和卵子。特点：生殖细胞形成过程中（成熟分裂）；染色体/DNA复制1次，细胞连续2次分裂；形成精子或卵细胞；染色体数目减半（2n→1n，单倍体）。包括：减数分裂Ⅰ＋减数分裂Ⅱ减数分裂Ⅰ：前期Ⅰ：分五段(细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期)中期Ⅰ：四分体排列形成赤道板，纺锤丝与着丝粒相连并朝向两极。后期Ⅰ：同源染色体彼此分离（分离律），非同源染色体随机分配到子细胞中去（自由组合律）。末期Ⅰ：染色体达两极，核膜、仁重新出现，形成两个子细胞（N）。减数分裂前期I：1、细线期（leptotenestage）特点：1）染色质—螺旋化—染色体（呈细丝状）；2）染色体已复制，但看不到双重性；3）染色体端粒开始与核膜附着斑相连；2、偶线期（zygotenestage）特点：1）同源染色体发生配对→联会(synapsis)→联会复合体→二价体。同源染色体（homologouschromosome）：是指大小、形态结构相同，一条来自父方，一条来自母方的一对染色体。3、粗线期(pachytenestage)特点：1）染色体变粗→二价体→四分体（tetrad）2）非姐妹染色单体之间发生