喻东山抗抑郁药对妊娠和哺乳偶的影响

喻东山：抗抑郁药对妊娠和哺乳的影响临床精神医学杂志2013-09-18女性抑郁症缓解后，常需服抗抑郁药做维持治疗，如想妊娠，要考虑药物对胎儿的不良影响；产后母亲继续服抗抑郁药，要考虑哺乳对婴儿的不良影响。1妊娠前2周妊娠前2周内服有害药物，可致卵子死亡，但不致畸。妊娠前2周内服三环抗抑郁药（TCAs）、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或氟伏沙明，不增加胎儿死亡率。2妊娠头3个月2.1致畸2.1.1基础致畸率妊娠妇女即使不服药，也有2%～4%的婴儿重性畸形。如连轻微畸形也算在内，则高达7%～10%。服药组重性致畸率如在2%～4%以内，则认为该药无致畸效应。2.1.2安全分类按照妊娠期服药安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）将药物分为5类：A类是人类对照研究显示无危险性；B类是人类无危险性证据（即人类资料无危险，但动物资料阳性，或只是动物资料无危险性）；C类是危险性不能被排除（即缺乏人类资料，动物研究阳性或缺乏）；D类是有危险性证据（人类资料显示有危险性，益处可能大于危险性）；X类是妊娠期禁用该药（人类和动物资料均为阳性）。2.1.3药物安全性妊娠头3个月内胎儿器官正在形成，此间服药可能引起胎儿器官畸形。大规模研究证明，胎儿暴露TCAs、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平、安非他酮、曲唑酮或萘法唑酮不增加重性致畸率。在5-羟色胺（5-HT）回收抑制剂（SRIs）与TCAs之间，致畸率也无显著差异。尽管最近资料表明，妊娠妇女服选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs），胎儿致畸率中度增加，但FDA仍将抗抑郁药归为C类妊娠药物（除帕罗西汀外）。2.1.4帕罗西汀美国和瑞典流行学资料证明，妊娠头3个月服帕罗西汀，胎儿房间隔缺损率是不服药的2.0倍（2%：1%），室间隔缺损率是不服药的1.5倍（1.5%：1%）。FDA认定，妊娠头3个月服帕罗西汀增加心脏畸形率，故将帕罗西汀由C类改为D类妊娠药物。美国妇产科学会推荐，准备妊娠或妊娠妇女避免用帕罗西汀，如妊娠早期已服帕罗西汀，4～4.5个月时应做胎儿超声心动图检查。2.1.5假定机制在SSRIs中，帕罗西汀增加5-HT能最强，5-HT收缩子宫血管，收缩子宫肌肉，导致胎盘供血不足，引起胎儿心脏发育畸形。如果该假说成立，则其他SSRIs只要剂量足够大，也会引起心脏发育畸形。但目前未发现其他SSRIs引起心脏发育畸形。2.1.6其他SSRIs①氟西汀：前瞻性研究评价了1400多例服氟西汀的妊娠妇女，发现不增加胎儿畸形率。另一研究发现，暴露氟西汀与3种轻度异常相关联；②舍曲林：147例妊娠妇女服舍曲林，无1例婴儿畸形；③西酞普兰：瑞典登记了375例服西酞普兰的妊娠妇女，发现新生儿无明显畸形；④艾司西酞普兰：尚无资料可用，因它是西酞普兰的S-对映体，故可参照西酞普兰的安全资料使用。2.1.7非SSRIs：①文拉法辛：150例妊娠头3个月妇女服文拉法辛，不增加致畸率；②米氮平：104例妊娠妇女服米氮平，不增加致畸率；③安非他酮：2006年6月制造商登记了621例妊娠头3个月妇女服安非他酮，心脏缺损率比其他抗抑郁药高；④曲唑酮：58例妊娠妇女服曲唑酮，不增加致畸率。2.2流产2.2.1定义妊娠不足28周（7个月），胎儿体质量不足1000g而终止妊娠者，称为流产。妊娠12周（3个月）以前流产者称为早期流产，早期流产是先子宫流血，血块刺激子宫收缩，导致腹痛；妊娠12周（3个月）至28周（7个月）流产者称为晚期流产，晚期流产是先腹痛，然后胎盘剥离，导致阴道流血。2.2.2效应抗抑郁药引起的流产率为12.4%，比基础流产率（8.7%）高3.7%，相对危险性为1.45，不同抗抑郁药之间并无显著差异。Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平，比较其他抗抑郁药组和不服药组，米氮平和其他抗抑郁药的流产率（分别为19%和17%）比不服药组（11%）倾向为高（P＞0.05）。妊娠头3个月暴露安非他酮的流产率也较高，因方法学限制，不能得出明确结论。2.2.3假定机制①早期流产：SRIs抑制血小板5-HT回收，血小板凝血作用减退，子宫易出血（表现阴道流血），血块刺激子宫收缩，引起腹痛；②晚期流产：SRIs增加5-HT能，5-HT促进子宫收缩，引起腹痛；5-HT促进子宫血管收缩，引起胎盘剥离，导致阴道流血。3妊娠7～9个月2004年10月FDA警告，妊娠期服SRI和文拉法辛，可引起早产、出生体质量减轻、新生儿中毒和持续肺高压。FDA和加拿大卫生部已警告，妊娠7～9个月服SSRIs，生出的新生儿有撤药综合征可能性。3.1早产及其相关问题早产是指妊娠28周（7个月）～37周（9个月）分娩，新生儿出生体质量为1000～2499g。胎龄越小，体质量越轻，各器官发育越不成熟，死亡率越高。3.1.1早产多数研究表明，妊娠妇女服SRI增加早产率。例如，Djulus等给104例妊娠妇女服米氮平，发现米氮平组的早产率（10%）比正常对照组（2%）为高（P=0.04）。3.1.2假定机制SRIs增加5-HT能，5-HT引起子宫血管收缩，子宫肌肉收缩，引发胎盘早期剥离，引发早产。3.1.3减轻出生体质量早产倾向减轻出生体质量。一项研究发现，妊娠妇女服SSRIs或5-HT和去甲肾上腺素双回收抑制剂（SNRI）的时间长度而不是服用时点能缩短妊娠时间，减轻出生体质量。另一项回顾性调查表明，产前服SSRIs，能增加早产儿的癫痫发作和死亡率。3.1.4远期精神发育早产引起孩子①学习成绩差：出生体质量＜1500g者后来智商低，学习成绩差，注意力差，能上高中和高中毕业的少；②性格内向：出生体质量＜1500g的女性性格多内向；③抑郁症：出生体质量＜2500g比＞2500g者的抑郁症状和抑郁症多。3.2行为综合征新生儿行为综合征包括新生儿撤药综合征和中毒综合征，临床上，二者交叉重合，难以区分，统诊断为行为综合征。轻者不处理，重者支持治疗，2周内消退。3.2.1撤药综合征妊娠后期服SSRIs，30%的新生儿有撤药综合征，而妊娠早期服SSRIs，仅6%～9%的新生儿有撤药综合征。撤药综合征表现与药理效应相反，主要为过度唤醒症状（一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速）。当氯硝西泮联合帕罗西汀时，反而加重撤药综合征。3.2.2中毒综合征妊娠7～9个月服SRIs，中毒表现与药理效应一致，包括锥体外系症状（震颤、痉挛和肌张力增高）、呼吸窘迫、进食时紫绀、黄疸和低血糖。妊娠期服氯米帕明或文拉法辛，偶见新生儿癫疒间发作；服TCAs，偶见新生儿麻痹性肠梗阻和尿潴留，都看作是中毒症状。有关脐带血药浓度/母体血药浓度的比值，氟西汀比舍曲林和帕罗西汀高；分娩后头2天婴儿的氟西汀和去甲氟西汀血浓度比帕罗西汀或舍曲林高。提示氟西汀比舍曲林和帕罗西汀更易感中毒综合征。氟西汀比舍曲林和帕罗西汀的半衰期长，故氟西汀比舍曲林和帕罗西汀不易感撤药综合征。3.3持续肺高压3.3.1机率肺高压定义为肺动脉压静息时＞25mmHg，活动时＞30mmHg，普通美国婴儿的肺高压率为1‰～2‰，妊娠妇女服抗抑郁药，生出的婴儿肺高压率为5‰～10‰，是普通婴儿的5倍，持续肺高压导致血氧不足，可危及生命。3.3.2假定机制SRIs增加5-HT能，5-HT损伤肺毛细血管内皮细胞，毛细血管通透性增加，出生后肺扩张，肺组织水分增加，肺血管阻力增大，引起肺动脉持续高压。3.4不影响发育抗抑郁药本身不影响发育。一方面，55例妊娠期服氟西汀的母－婴组比服TCAs的母婴组和不服药组，孩子到16～86个月（约1～7岁）时智商无显著差异；另一方面，妊娠期服TCAs或SSRIs，孩子到15～71个月（约1～6岁）时气质发育无损害。4抑郁的对策4.1妊娠前轻性抑郁妊娠前轻性抑郁可用人际心理治疗或认知行为治疗，以促进抗抑郁药逐渐减量，停药后再妊娠。但应告诉患者，停药会增加复燃率，复燃可引起抑郁慢性化或反复发作，甚至发展为难治性抑郁。4.2妊娠前反复发作性抑郁症或难治性抑郁症Howard等病例对照研究发现，分娩前1年患抑郁症，后来婴儿突然死亡综合征发生率增加。故抑郁症缓解至少1年后，才考虑妊娠。妊娠期如不服抗抑郁药，抑郁复燃率75%，如服抗抑郁药，抑郁复燃率26%，即不服药是服药抑郁复燃率的3倍，而妊娠期发抑郁，后来婴儿突然死亡综合征的率也增加，故反复发作性抑郁症或难治性抑郁症妇女即使抑郁缓解1年后妊娠，仍要维持服抗抑郁药。妊娠用药注意：①安全：可换成对生殖较安全的药物（如氟西汀和TCAs）。如果该患者只对生殖安全有限的药物（如文拉法辛和安非他酮）有效，则只能予以维持，以免复燃；②单用：尽可能不联合用药，如既抑郁又失眠，可选一种镇静性TCAs，而不是SSRIs联合曲唑酮或苯二氮卓类药物；③增量：妊娠时血浆体积增加，肝肾功能增强，TCAs血浓度降至妊娠前的65%，故此时应增量而不是减量。同理，SSRIs也应增量而不是减量。但在临床上，只要无病情波动，医生不会主动增量。4.3妊娠抑郁又称产前抑郁，如不有效治疗，可损害产前护理，增加产科并发症危险性，恶化产后自我服药和物质滥用，损害母亲-婴儿的心理联结。损害孩子的认知和语言发育。妊娠抑郁可先用人际心理治疗或认知行为治疗，无效则改用抗抑郁药治疗，常选SSRIs和SNRIs，其中舍曲林在妊娠和哺乳期有相当好的安全记录，可优先选用；TCAs虽很有效，但不良反应多，应限用；动物研究发现，妊娠期服单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）限制胎儿生长，故只能临近分娩时使用。4.4产前停药有人支持，产前几天或几周停用抗抑郁药，使新生儿中毒危险性降至最低。也有人反对，说产前停药导致75%的反复发作性抑郁症复燃，而产前不停药的新生儿中毒率很低。喻东山认为，产前2周可适当减药，以衰减新生儿的撤药或中毒综合征，一旦有复燃迹象，就恢复原量。5哺乳5.1重要性美国儿科学会、美国妇产科学会和美国营养协会指出，婴儿第一年的唯一营养形式是乳汁。哺乳还能增加婴儿抵抗力，强化母-婴心理联系。Kramer等（2008）登记了17046例健康哺乳婴儿，其中13899（81.5%）随访了6.5年，用韦氏智测缩略量表评定智商，请教师评定其学习能力，结果发现，延长和专用哺乳改善了6.5岁时的智商和学习能力。故只要可能，应鼓励妇女哺乳。5.2暴露药量：哺乳期服药经母体肠道到母体血液，再经母体乳汁到婴儿肠道，终至婴儿血液；而妊娠期服药经母体肠道到母体血液，遂至胎儿血液，故哺乳期婴儿比妊娠期胎儿吸收的药量低得多，一些病例的血药浓度低的简直测不出。美国儿科药物协会宣称，服SRIs的母亲可以哺乳。5.3比其他精神药物人类乳汁的抗抑郁药和抗精神病药浓度以每毫升毫微克（10-9g）计，抗抽搐药浓度以每毫升微克（10-6g）计，故经乳汁传递时，婴儿摄入的抗抑郁药量与抗精神病药量为同一数量级，但比抗抽搐药量低得多。5.4SSRIs①氟西汀：服氟西汀的母亲哺乳，婴儿的氟西汀血药浓度是常用抗抑郁药中最高的，但190例被哺乳的婴儿仅10例有不良反应，且不严重。另一研究发现，经乳汁吸收氟西汀的婴儿可有腹痛和多动。多数研究根本未发现不良反应；②帕罗西汀和舍曲林：Weissman对57项研究荟萃分析推断，哺乳妇女宁可选择帕罗西汀和舍曲林，因为它们在婴儿血液中几乎检不出；③西酞普兰和艾司西酞普兰：服西酞普兰的母亲哺乳，婴儿可检出血药浓度。服西酞普兰的母亲哺乳，1例报告婴儿有睡眠障碍。艾司西酞普兰尚无资料可用，该药是西酞普兰的S-对映体，可参照西酞普兰的安全性资料使用。5.5非SSRIs①文拉法辛：母亲服文拉法辛哺乳，婴儿的文拉法辛及其代谢物血药浓度很低，未见不良反应；②安非他酮：迄今尚无报告哺乳期服安非他酮的问题，如果服安非他酮已有效，哺乳期不推荐换药；③圣约翰草：5例母亲服圣约翰草300mg一日三次，其主要活性代谢物贯叶金丝桃素（hyperforin）的乳汁浓度很低，2例婴儿的贯叶金丝桃素血浓度为检测极限（0.1μg/L），乳汁/血浆比率0.04～0.13，母婴均无不良反应。常用精神药物的哺乳安全性详见表1。5.6哺乳时间每次哺乳