四川省农村儿童急性淋巴细胞白血病治疗方案

—1—附件：四川省农村儿童急性淋巴细胞白血病和儿童急性早幼粒细胞白血病医疗救治方案（试行）儿童白血病临床表现复杂，诊断需要较高的水平和条件，为做好我省农村儿童急性淋巴细胞白血病和儿童急性早幼粒细胞白血病（以下简称“农村儿童白血病”）医疗救治工作，最大限度的救治农村儿童白血病患儿，按照《四川省卫生厅、四川省民政厅、四川省财政厅关于印发〈四川省开展提高农村儿童白血病医疗保障水平试点工作实施方案〉的通知》（川卫办发〔2010〕681号）要求，结合我省实际情况，特制定《四川省农村儿童急性淋巴细胞白血病和儿童急性早幼粒细胞白血病医疗救治方案（试行）》。一、定点医疗机构我省的农村儿童白血病患儿治疗采取省、市（州）定点医院分级处置的原则，分为以下两类：（一）省级定点医院和省级农村儿童白血病救治师资培训指导医院。将四川大学华西第二医院、四川省人民医院、成都军区总医院、泸州医学院附属医院、川北医学院附属医院、绵阳市中心医院、攀枝花市中心医院、凉山州第一人民医院共8家医疗机构确定为我省的省级农村儿童白血病医疗救治定点医院。同时将四川—2—大学华西第二医院、四川省人民医院、成都军区总医院确定为省级农村白血病救治师资培训指导医院。（二）市（州）级定点医院。各市、州自行确定本地区一所设有儿科的三级综合医院作为本地区的市州级定点收治医院。二、定点医疗机构职责（一）省级定点医院和省级农村儿童白血病救治师资培训指导医院职责。承担农村儿童白血病患儿的初诊分型，负责并协助各市州级定点医院做好全省范围内农村儿童白血病患者的救治工作。其中四川大学华西第二医院、四川省人民医院和成都军区总医院三所医院除承担省级定点医院的救治工作外，还承担对省、市（州）级其它定点医院医务人员的培训、指导和教学工作。（二）市（州）级定点医院职责。负责对本辖区的农村儿童白血病患儿进行初步筛查和维持治疗，并协助做好患儿的转诊工作。三、救治范围为做好我省农村儿童白血病医疗救治工作，合理调配资源，避免患儿不能得到及时正确的治疗，最大限度地为农村儿童白血病患儿服务，特就我省农村儿童白血病患儿救治范围进行如下划分：除四川大学华西第二医院、四川省人民医院及成都军区总医—3—院三所省级农村儿童白血病救治定点暨师资培训指导医院可以全面参与全省范围内农村儿童白血病的救治工作外，其它各省级定点医院分别主要负责一个片区的农村白血病患儿的诊疗、转诊、会诊工作。具体分片如下：四川大学华西第二医院、四川省人民医院、成都军区总医院：全省21个市州；川北医学院附属医院：南充市、遂宁市、巴中市、达州市、广安市；泸州医学院附属医院：泸州市、自贡市、宜宾市、内江市；绵阳市中心医院：绵阳市、德阳市、广元市；攀枝花市中心医院：攀枝花市；凉山州第一人民医院：凉山州。四、救治程序（一）筛查。由市（州）级定点医院按照《四川省儿童急性白血病初筛流程建议》（附件1），对疑似的患儿进行初步筛查，对于符合条件的拟诊或确诊患儿，在征得患儿家属同意后及时转至所属的省级定点医院接受确诊分型及后续治疗。（二）确诊分型。农村儿童白血病患儿必须经省级定点医院进行MICM分型及确诊，如该省级定点医院不具备分型条件，必须转往有条件进行MICM分型的其他省级定点医院分型确诊。（三）系统治疗。经过MICM分型的确诊患儿，省级定点医院要按照《四川省儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》和《四川省—4—儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗建议》（附件2）进行系统治疗。（四）维持治疗。经省级定点医院系统治疗后的农村儿童白血病患儿，待病情稳定后可转回当地市（州）定点医院接受维持治疗，维持治疗方案应参照《儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗建议》（附件3）执行。五、会诊程序省、市（州）定点医疗机构首先要建立院内会诊程序，对于病情较重的患儿，要组织相关专家进行会诊，仍不能解决的，应及时向所属片区的省级定点医院或省级农村儿童白血病救治师资培训指导医院申请提出省级专家组（省级专家组名单及省级专家职责另文下发）会诊。附件：1.四川省儿童急性白血病初筛流程建议2.四川省儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议3.儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗建议—5—附件1：四川省儿童急性白血病初筛流程建议儿童白血病临床表现复杂多样，以发热、贫血、出血和肝脾淋巴结肿大最为常见，部分患者可出现骨关节疼痛等多种其他临床表现。急性早幼粒细胞白血病出血倾向更为突出，易于早期发生DIC。白血病的诊断需综合考虑临床表现和血液常规检查，但骨髓检查是确诊的依据。基层临床医师应熟悉急性白血病的常见表现，具有对本病的高度警觉性，及时进行血液常规等相关检查，拟诊或确诊后及时转诊至儿童白血病省级定点医院进行规范性治疗。基层医院对儿童急性白血病初筛步骤建议如下：（*注：血常规检查要求有经验的检验科医师进行手工分类计数检查，了解有无异常细胞）—6—发热、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大、骨关节疼痛等提示白血病的临床表现血常规检查*未查见幼稚细胞查见幼稚细胞不能行骨髓涂片检查骨髓穿刺涂片及细胞化学染色检查确诊白血病排除白血病转诊至省级定点医院当地医院继续诊治—7—附件2:四川省儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议一、前言急性白血病是儿童期最常见的恶性肿瘤和重要死亡原因之一，年发病率约3~5/10万，严重危害儿童健康甚至生命。其中急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）占75%，急性非淋巴细胞白血病（acutenon-lymphoblasticleukemia，ANLL）约占25%，而早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）占ANLL的5%~10%]。近20~30年来，欧美发达国家儿童ALL的预后得到显著改观，长期无病生存率（disease-freesurvival，DFS）达80%以上，已被公认为一种可治愈性疾病。但由于受我国目前社会经济发展水平、医疗卫生资源和医疗保险及医疗救助不足等因素制约，我国儿童ALL的总体疗效较之发达国家仍存在相当的差距。农村和城市贫困家庭儿童因经济原因，以及医疗保险和医疗救助不足而直接放弃治疗的比例仍较高，这是目前我国农村和城市贫困家庭儿童，尤其是西部等经济欠发达地区普遍存在的严峻现实。开展我国农村儿童白血病诊治医疗保障试点工作，是党和国家“着力和改善民生、促进社会和谐进步”的重大举措。为此，四川省已决定在全省范围内全面推进提高农村儿童白血病医疗保障水平试点工作。为了充分合理利用我省医疗卫生资源，进一步提高我省儿童ALL的诊疗水平，特制定本诊疗建议，以期规范我省新发儿童ALL和APL的诊断流程、诊断标准、治疗原则和治疗方案，以及随访要求。二、诊断依据ALL是一组高度异质性恶性肿瘤，确诊有赖于骨髓检查，而分型诊断需要进行细胞遗传学、免疫表型、分子生物学等相关实验室检查，这对于指导个体化治疗和预后评估具有十分重要的作用。1、症状和体征：临床表现复杂多样，其中以发热、贫血、出血和肝脾淋巴结肿大最为常见，部分患者也可出现骨关节疼痛等多种临床表现。2、实验室检查—8—⑴血常规检查：尽管不是急性白血病的确诊依据，但可为急性白血病诊断提供重要线索。一般外周血白细胞计数多增高，但也可正常或减低。通常涂片可见原始及幼稚细胞，血红蛋白及红细胞下降，以及血小板不同程度的降低。⑵骨髓涂片检查和细胞化学染色：多见骨髓增生活跃至极度活跃，也可骨髓增生减低，骨髓中某一系白血病细胞恶性增生，原始及幼稚淋巴细胞25%。其他系明显减少或缺如。细胞组织化学染色有助于鉴别白血病细胞类型，通常进行过氧化酶、糖原染色、非特异性酯酶及氟化钠抑制试验等。⑶免疫分型：选择一组针对白血病细胞的单克隆抗体进行流式细胞术检测是分型诊断的重要依据。根据免疫表型，ALL可分为B细胞系和T细胞系两大类。儿童B系ALL最为常见，约占80%，T细胞系ALL占15%。B细胞系ALL进一步分为前体B-ALL（precursor-BALL）和成熟B-ALL（matureB-ALL）。具有L3形态学特征且免疫表型为成熟B的ALL应按B系非霍奇金淋巴瘤（伯基特淋巴瘤）方案治疗。⑷细胞遗传学异常和融合基因检测：淋巴白血病细胞遗传学异常也是分型诊断、指导个体化治疗和预后评估的重要依据。包括数量异常和结构异常两类。前者可分为超二倍体和亚二倍体。一般认为具有超二倍体核型的ALL的预后较好；亚二倍体比较少见，约占3%-8%，预后较差。染色体结构异常种类较多，包括近40种特定非随机性染色体结构异常，并以染色体易位常见，导致形成特定的融合基因。儿童ALL常见重要染色体结构异常包括：t(12;21)(p13;q22)，产生TEL-AML1融合基因；t(1;19)(q23;p13)，产生E2A-PBX1融合基因；t(9;22)（q34;q11），产生BCR-ABL融合基因；t(4;11)(q21;q23)，产生MLL-AF4融合基因。此外，尚存在其他涉及MLL基因的多种染色体易位，均多见于婴儿白血病。三、ALL诊断标准1、ALL的诊断标准：①存在发热、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大或骨关节疼痛等临床表现；②血液常规检查多见白细胞计数增高，但也可正常或减少。往往存在血红蛋白降低以及不同程度的血小板降低，有时可见原始及幼稚细胞。③骨髓穿刺涂片检查原始及幼稚淋巴细胞25%，白血病细胞髓过氧化酶阳性率3%；④应排除类白血—9—病反应、传染性单核细胞增多症、再生障碍性贫血和风湿及类风湿性关节炎等疾病。2、中枢神经细胞白血病诊断标准：ALL初诊时发生中枢神经系统白血病（centralnervoussystemleukemia，CNSL）较少。目前国内仍采用1978年10月广西南宁“全国白血病防治研究协作会议”制订的诊断标准。在明确诊断急性白血病基础上，存在以下诊断条件：⑴存在中枢神经系统症状和体征；⑵有脑脊液的改变：①脑脊液压力增高（200mmH2O）；②有核细胞1106/L；③脑脊液离心涂片发现典型白血病细胞；④脑脊液蛋白450mg/L，或潘氏试验阳性。⑶排除其他原因导致的中枢神经细胞或脑脊液的相似改变。ALL初诊时第一次腰椎穿刺对脑脊液分级和明确是否存在CNSL极为重要，因此应尽量由有经验的医师操作，避免创伤性腰穿。但仍可能存在穿刺创伤出血对脑脊液状态分级的影响，目前国际上儿童血液肿瘤专业均采用下述脑脊液分级标准，并强调对脑脊液采用规范化离心涂片法（甩片法）后查找白血病细胞。CNS1（无CNSL）。应同时符合以下三条标准：①脑脊液中未查见白血病细胞；②无中枢神经系统的临床表现；③无中枢神经系统异常的神经影响学证据（如，CT和MRI）。CNS2（可疑CNSL）。符合以下任何一条标准：①腰穿无损伤，即脑脊液红细胞白细胞100情况下，脑脊液WBC计数5106/L，但查见明确的白血病细胞；②腰穿有损伤，即脑脊液红细胞白细胞100情况下，脑脊液中查见明确的白血病细胞；③腰穿有损伤且为血性脑脊液，且初诊外周血WBC50109/L。CNS3（明确CNSL）。①腰穿无损伤情况下（脑脊液红细胞白细胞100）WBC计数5106/L，并查见明确的白血病细胞；或脑脊液WBC计数5106/L，且脑脊液白血病细胞比例大于外周血白血病细胞比例；②CT或MRI神经影响学检查发现脑实质肿物和或脑膜病变；③无其他明确病原的颅神经麻痹，即使脑脊液未查见白血病细胞，CT/MRI也未见局限性占位病变。3、睾丸白血病诊断标准：①多为无痛性单侧或双侧睾丸肿大、变硬，透光试验阴性；—10—②但确诊有赖于睾丸病理活检。四、分型诊断及标准根据多种预后因素，一般将儿童ALL分为标危（低危）、中危和高危三型，并相应给予不同的治疗方案。具体分型诊断标准如下。（一）、标危组：必须同时满足以下所有条件。1.年龄1~10岁；2.初诊外周血WBC50109/L；3.泼尼松试验反应良好（单独泼尼松治疗第8天外周血白血病细胞绝对计数1109/L）；4.免疫表型为B前体ALL(不包括T-ALL和成熟B-ALL)；5.无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；无t(4;11)