华法林用药警戒

关于华法林的用药警戒华法林作为最古老的口服抗凝药物是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，但是由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为了正确、合理地使用华法林，保证患者用药安全，我们根据《中华人民共和国药典》（2010版），药品说明书，2013年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》等资料撰写了关于华法林的用药警戒，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病和出血风险的致死率和致残率。一、适应症预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞），预防房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）。二、药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。三、华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。1.遗传因素：达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P4502C9（CYP2C9)和维生素K氧化还原酶C1(VKORC1)某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能与副作用增加有关。（2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。（3）凝血因子的基因突变。2.环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠动脉综合征(ACS)患者或近期置入支架的患者。可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。四、用法用量口服抗凝治疗目标INR（国际标准化比值）范围：人造心脏瓣膜患者预防血栓栓塞并发症：INR2.5～3.5，其他适应症：INR2.0～3.0成人常用量：口服第1～3天3～4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3天后可给维持量一日2.5～5mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3)。因本品起效缓慢，治疗初3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，可在开始同时应用肝素，待本品充分发挥抗凝效果后再停用肝素。五、不良反应（1）出血：抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，华法林钠治疗普遍报告（1-10%）的不良反应为出血并发症。每年约有8%服用华法林钠患者出现出血。因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病房颤患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR2～3时严重出血的发生率为每年1.4％～3.4％，颅内出血的发生率为0.4％～0.8％。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内，腹膜后出血引致需住院或输血。房颤中抗凝和危险因素（ATRIA）注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58％，未抗凝治疗的患者为0.32％。未经治疗高血压尤其可能导致颅内出血。服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0～2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝药物治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需加强监测。服用华法林的患者，应该定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。（2）非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现，可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。六、禁忌症1.怀孕(孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常)；2.出血倾向（威勒布兰德病，血发病，血小板减少及血小板功能病）；3.严重肝功能损害及肝硬化；4.未经治疗或不能控制的高血压；5.近期颅内出血或颅内出血倾向，例如脑动脉瘤；6.有跌倒倾向；7.中枢神经系统或眼部手术；8.胃肠道或泌尿道出血倾向，例如原有胃肠出血；9.憩室病或肿瘤；10.感染性心内膜炎、心包炎或心包积液；11.痴呆，精神病，酗酒及其他情况病人无法满意地依从剂量指示及无法安全地进行抗凝治疗；12.对华法林或任何本品片内辅料过敏者。七、注意事项1.当治疗老年人需特别注意。必需确定病人依从性及病人是否有能力严格执行剂量指示服用。在老年人，华法林钠肝代谢率及凝血因子合成均有所下降，这容易导致华法林钠的抗凝效果增强。老年患者合并其他疾病或合并用药较多，应加强INR监测。2.当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：（1）找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。3.特别提醒临床医生注意对有房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后、心肌梗塞、深静脉血栓及肺栓塞等血栓栓塞性疾病病史，尤其有上述病史的老龄、育龄期妇女患者，一定要详细询问病史、既往史、用药史、月经史及有无出血或血栓症状，检查INR值。4.华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗，所以在服药期间慎用维生素K1，脂溶性维生素(Ⅰ)，脂溶性维生素(Ⅱ)，注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素等含有维生素K的药物和制剂。5.外科围手术期的处理：临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。（1）血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR1.5）。（2）中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普通肝素（或低分子肝素）与华法林重叠。（3）具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2日），开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6小时停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24小时停用。（4）进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2-3天停华法林。（5）若INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。（6）术后，根据手术出血的情况，在术后12～24小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。6.妊娠期间抗凝：华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择。瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2.0～2.5，以减少对胚胎的影响。华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。表1INR异常升高或出血时的处理INR异常升高或出血情况需采取的措施INR＞3.0但≤4.5（无出血并发症）适当降低华法林剂量（5%-20%）或停服1次，1-2日后复查INR。当INR恢复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素。INR＞4.5但＜10.0（无出血并发症）停用华法林，肌内注射维生素K1（1.0-2.5mg），6-12小时后复查INR。INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗INR≥10（无出血并发症）停用华法林，肌内注射维生素K1(5mg)，6-12小时后复查INR。INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa严重出血（无论INR水平如何）停用华法林。肌内注射维生素K1（5mg).输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa，随时监测INR。病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性表2药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用影响程度抗感染药心血管药物非甾体消炎药及免疫系统药物中枢神经系统药物胃肠道药物和食物中草药成分其它药物增强高度可能环丙沙星、复方磺胺甲恶唑、红霉素；氟康唑、口服异烟肼、甲硝唑、咪康唑凝胶、咪康唑阴道栓、伏立康唑胺碘酮、安妥明、地尔硫卓；非诺贝特、普罗帕酮、普奈洛尔、磺吡酮（先增强后抑制的双相作用）保泰松、吡罗昔康酒精（如合并肝脏疾病）、西酞普兰、恩他卡朋、舍曲林甲腈咪胍、鱼油、芒果、奥美拉唑博尔多、葫芦巴、龟苓膏合成代谢类固醇、齐留通很可能阿莫西林/克拉维酸钾、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟沙星、利多那韦、四环素阿司匹林、氟伐他汀、奎尼丁；罗匹尼罗、辛伐他汀对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布；右丙氧吩、干扰素、曲马多双硫仑、氟伏沙明、水合氯醛；苯妥英（先增强后抑制的双相作用）葡萄柚丹参、当归、宁夏枸杞左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他滨/氟尿嘧啶、紫杉醇、他莫西芬、托特罗定可能阿莫西林、阿莫西林/氨甲环酸洗剂；氯霉素、加替沙星、咪康唑外用凝胶、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韦、特比萘芬中毒量胺碘酮；丙吡胺、吉非罗齐、美托拉宗塞来昔布、消炎痛、来氟米特、丙氧芬、罗非昔布、舒林酸、托美汀、外用水杨酸非氨酯奥