围术期应用β受体阻滞剂与术后死亡的关系

围术期应用β-阻滞剂与术后死亡率的关系ArthurW.Wallace,M.D.,Ph.D.,*SelwynAu,M.S.,†BrianA.Cason,M.D.‡CME本论文已入选麻醉学CME项目。在本刊前面的CME部分可以了解到本研究的目的、发现及订购信息。摘要：背景：1996年一项有关阿替洛尔的研究证实围术期应用β-肾上腺素能受体阻滞剂（β-阻滞剂）可降低术后死亡率。1998年的围术期心脏风险降低指南编入了围术期应用β-阻滞剂的适应症，并在加州旧金山退伍军人医疗中心开始实施。本研究分析了围术期心脏风险降低指南制定以来围术期应用β-阻滞剂方案与术后死亡率的关系。方法：我们对1996年以来在旧金山退伍军人医疗中心实施的手术开展流行病学分析。研究中病人被分为四组：未用β-阻滞剂组、加用β-阻滞剂组、停用β-阻滞剂组及持续用药组。对研究结果进行回归分析、生存率分析及倾向性分析。结果：对1996年至2008年间的38,779例手术分析表明，对符合围术期心脏风险降低指南围术期应用β-阻滞剂适应症的病人应用β-阻滞剂可以降低30天及1年死亡率（30天：让步比[OR],0.52;95%可信区间，0.33-0.83;P=0.006；1年：(OR,0.64;95%,CI0.51-0.79;P0.0001)，同时也降低了持续用药组病人的30天及1年死亡率（30天：OR,0.68;95%CI,0.47-0.98;P0.04;1年：OR,0.82;95%CI,0.67-1.0;P=0.05）。而中途停药组病人的30天及1年死亡率却增加了（30天：OR3.93,95%CI,2.57-6.01；P0.0001;1年：OR,1.96;95%CI,1.49-2.58;P0.0001）。结论：依据围术期心脏风险降低指南于围术期应用β-阻滞剂可降低病人术后30天及1年死亡率，而围术期停用β-阻滞剂则增加术后死亡率。相关已知结论：围术期应用β-阻滞剂可显著降低心肌缺氧及梗死高风险病人的死亡率。本研究的新发现：围术期停用β-阻滞剂将增加短期（30天）及长期（1年）死亡率。在实际临床中，围术期应用β-阻滞剂可降低围术期死亡率。1996年Mangano等人公布了一项对心肌缺血及梗死风险病人围手术期应用阿替洛尔的前瞻性随机化临床研究的结果。研究对象包括已知的患有冠状动脉疾病或外周血管疾病的病人及存在以下两个冠状动脉疾病风险因素：年龄≥65岁、吸烟、糖尿病、高血压及胆固醇≥240mg/dl。研究中病人2年死亡率降低了。1996年美国心脏协会及美国心脏病学会制定（3）及随后更新（4-6）的指南中均将围术期适当应用β-肾上腺素能受体阻滞剂（β-阻滞剂）作为标准疗法。Poldermans等人（7,8）的随机化研究表明围术期应用比索洛尔（美托洛尔的静脉内形式）可降低高风险病人的30天及2年死亡率，从而进一步证实了围术期合理应用β-阻滞剂的重要性。因此Mangano及其同事（1.2）和Poldermans等人（7,8）的研究为围术期β-阻滞剂治疗的实施奠定了基础。1998年加州旧金山退伍军人医疗中心（SFVAMC）基于早先阿替洛尔研究中的标准，制定并实施了围术期β-阻滞剂应用规范。（12）该规范称为，围术期降低心脏风险疗法（PCRRT）其紧密结合了先前阿替洛尔研究中的临床实践并稍作修改。当静脉注射阿替洛尔困难时，用美托洛尔替代进行静脉注射。2004年随着一项可乐定研究结果的公布（9），可乐定作为一种二线药物被加入PCRRT规范中。在PCRRT作为地方性临床规范于1998年引入之前，只有参与随机化临床研究的病人才根据该规范在围术期应用β-阻滞剂；而未参与随机化研究的病人则单独依据内科医生基于临床判断所开的处方来用药。引入PCRRT规范后，术前麻醉室内的病人在其主治麻醉师认为合适的情况下于围术期应用β-阻滞剂，而持续应用β-阻滞剂要由病人的责任外科小组决定。在2007年外科治疗改进项目-12项措施引入之前，该规范完全靠自觉遵守，无任何监督机制。旧金山退伍军人医院的围术期β-阻滞剂应用规范PCRRT已经被多数医院及医疗体系采用。围术期β-阻滞剂应用规范引入后，针对其有效性开展了大量研究。（10-17）一项冠状动脉血管重建预防研究表明药物疗法（目前86%病人应用β-阻滞剂）在降低血管手术后短期及长期（3.5年）风险中与冠状动脉血管重建术及经皮冠脉介入术疗效等同，从而进一步确认了围术期应用β-阻滞剂的意义。（10）另两项研究则未能证实其疗效，（15,16）其中一项研究表明低风险病人围术期应用β-阻滞剂可能会增加风险，（12）而另一项研究中应用β-阻滞剂使病人风险增加。（13,14）围术期缺血评价（POISE）试验研究，目前最大的β-阻滞剂试验，表明围术期应用β-阻滞剂可降低心肌梗死从而被推荐用于心脏病治疗，同时也使心动过缓、低血压、中风及全因死亡风险上升。（13,14）美国心脏学会部分基于此类发现，对围术期β-阻滞剂应用规范进行了修订，使其应用更加保守。POISE中的入选标准、β-阻滞剂起始剂量、维持剂量、控制标准、目标心率及许多其他因素与PCRRT规范中的因素和《内科医生用药指南》中美托洛尔的推荐剂量有很大不同。（13,14）由于POISE结果的公布引发了重要争议，有必要开展一项基于大样本人群的旨在研究实际临床中围术期β-阻滞剂应用安全性及有效性的研究。这就是旧金山退伍军人医疗中心开展的有关围术期β-阻滞剂应用安全性及有效性的流行病学研究。医院非强制性的推广开展了围术期β-阻滞剂应用及PCRRT规范。研究探讨了围术期β-阻滞剂应用与30天和1年死亡率的关系及PCRRT规范的实施是否可降低30天及1年死亡率。材料及方法经加州旧金山大学、人体实验委员会及旧金山退伍军人医疗中心（SFVAMC）研究发展委员会（旧金山，加州）批准后，对SFVAMC1996年至2008年9月间所有外科病人的数据建立一个数据库。从退伍军人医院的电脑数据库中提取国际疾病分类（ICD）编码、通用医疗程序（CPT）编码、人口统计学信息、病案摘要、实验室数据、药物治疗、住院治疗及死亡率数据。研究开始前，应制定研究定义及数据分析计划。开展数据分析前，基于前期工作将围术期β-阻滞剂应用方案分为四组：未用药组、用药组、停药组及持续用药组。未用药组病人在术前、术中及术后均未应用β-阻滞剂。用药组病人是术前未用药只在术后应用β-阻滞剂的住院和门诊病人。停药组病人术前应用β-阻滞剂术后停用。持续用药病人术前术后均应用β-阻滞剂。研究中采用多种围术期β-阻滞剂应用方案，包括围术期不同用药持续期或不同剂量。研究前期工作中界定不同用药方案要在研究开始前完成。既定的界定方案将病人分成数目有限的几个小组用于分析并主要用于预防作用而不是治疗。通过与外科手术一致的CPT编码来识别外科病人。根据CPT编码将外科手术分为心脏外科、血管外科和其他。CPT编码33510–33530，33533–33545或33572为心脏外科，而血管外科的CPT编码为35500–35907，35201–35390，35001–35162，34001–34490及34800–34900。剩余CPT编码则归于其他外科。病案摘要及出院诊断中的人口学信息、ICD-9及CPT编码则用于鉴定风险因子。缺血性心脏病ICD9-CM:410–14为冠状动脉疾病（CAD），预先或计划的冠状动脉旁路移植术的CPT编码为33510–33530,33533–33545,或33572，早先血管成形术的CPT编码为92980,92981,92982,92984,92995,92996,G0290,G0291。ICD-9CM:440,442.84,443,为周围性血管疾病（PVD），其为早先或现在实施编码为35500–35907,35201–35390,35001–35162,34001–34490,34800–34900手术的CPT编码，下肢截断为27880–27889,27590–27598,28800–28825。根据早先研究及PCRRT规范确定冠状动脉疾病风险因子。（1,2,9,18）拥有2个CAD风险因子的病人处于危险中。基于PCRRT规范确定年龄风险因子，依据先前的流行病学研究（1819）及阿替洛尔（12）可乐定（9）研究结果年龄大于60岁被认为存在风险。糖尿病编码为ICD9-CM:250.0–250.9，包括I型II型及未确定型糖尿病，同时排除了妊娠期糖尿病(648.8)、高血糖症(790.6)、新生儿糖尿病(775.1)、非临床糖尿病(790.29)、肾源性糖尿病尿崩症(588.1)、糖尿病性尿崩症(253.5)。ICD9-9编码272代表高脂血症，脂类代谢异常。ICD9-CM:401–05或病案摘要条目代表高血压。ICD-9CM:305.1烟草应用异常，v15.82烟草应用史，989.84烟草或一条病案摘要条目代表吸烟，其中排除了e869.4吸二手烟。依据术后日期相关的处方时间来鉴别围术期门诊病人用药，住院病人用药和门诊病人出院后用药。β-阻滞剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、心得乐、心得安、心得怡、噻吗咯尔及退伍军人医院公布的β-阻滞剂清单上的药物。研究只考虑了口服或静脉注射β-阻滞剂。基于PCRRT规范按志愿病人实际的β-阻滞剂接收百分比来鉴定β-阻滞剂疗法中β-阻滞剂的合理应用。（图1）分子为围术期实际应用β-阻滞剂的病人，分母为依据PCRRT方案适用β-阻滞剂的所有病人。那些病人包括已知所有CAD病人，PVD病人及包含糖尿病、高血压、吸烟、胆固醇240mg/dl及年龄60yr中两种风险因素的病人。统计分析酌情采用卡方检验或Fisher精确概率法进行对比分析了存在预报因子的病人及无预报因子病人的住院期间、出院30天及1年的死亡风险。分析中根据相关P值计算让步比及95%可信区间。采用多变量回归分析评定病人危险因子及药量方案对结果变量(死亡，院内死亡，出院30天死亡率，出院1年发病率及死亡率)的影响，并检测混合变量的影响如预先存在的身体状况（年龄，性别，存在已知的冠状动脉疾病及血管疾病，糖尿病，高血压，吸烟，高胆固醇血症，手术分类，药物治疗，修订后的心脏风险指数（1220）[RCRI]等）。依据Lindenauer等人（12）的方法计算RCRI（20）。采用重复测定的回归分析对多次手术病人及心脏风险因子改变进行校正。采用独立的相关结构对病人的多重手术的相关性进行模拟。分别采用Kaplan–Meier回归分析及Cox比例风险模型分析进行生存分析。由于一些病人研究期间需进行多重外科手术，为了进行生存分析，以每个高风险病人（CAD，PVD或两风险因子）最后开展的外科手术为基准，从该手术日期开始测定生存率。生存分析不包括同期开展的多重手术。基于心脏风险因子运用多项回归及SAS9.2逻辑程序软件（SASInstituteInc.,Cary，NC）计算倾向得分。依据倾向分数来匹配病人。按β-阻滞剂用法分组。对实施院内手术的高风险病人（CAD，PVD或两个风险因素）进行倾向分析。与该分数有关的预测因子包括手术时间、CAD、PVD、糖尿病、高胆固醇、心脏病发作史、年龄60yr及吸烟。为了得到尽可能多的分数，预测因子的使用不考虑其显著性。有四项预测分数（未用药组、用药组、停药组及持续用药组）可供选择，其中未用药组被用于趋向匹配。研究只对选定进行趋向性分析的一项研究对象，赋予分数。该方法剔除了异常值。由于该模型采用多项回归分析，为了获得更好的拟合优度不能采用C检验及Hosmer–Lemeshow检验。所有的分析中，认定双侧P值小于等于0.05有统计学意义。数据为手术数据并用均数±SD表示。由于某些病人实施了多项手术，所以病人数要小于手术数目。所有统计分析采用SAS9.2软件(SASInstituteInc.)。结果病人特点研究对20,937名病人实施的38,779例外科手术数据进行统计。表1显示了