原发性肝癌的综合治疗.

原发性肝癌的综合微创治疗原发性肝癌的现状我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率：恶性肿瘤中第三位，部分肝癌高发区第一位。我国每年约有13万人死于肝癌，不治疗，平均生存期仅为1-3个月早期发现并手术切除有可能做到根治。但能手术切除者仅为10%左右，非手术治疗方法是目前治疗肝癌的重要手段。目前常用的非手术治疗方法经肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）、间质毁损治疗（经皮无水酒精(PEI)或醋酸注射治疗、射频治疗、微波治疗、冷冻治疗、高强度聚焦超声治疗）、放射治疗（移动照射技术、超分割放疗、立体定向三维适形放疗、放射性核素内照射治疗、近距离放疗等）、免疫和生物治疗，一、外科治疗早期切除二期切除复发癌再切除肝移植。•早期切除的前提是早期诊断。可在高危人群中开展AFP及B超检测。CO2超声造影对小肝癌的检出率可达95%[1,2]。•二期切除：肿瘤缩小50%时方可进行，距术前TACE的时间一般在2-3个月比较合适。•肝癌的术后复发率很高，术后1个月及时行DSA检查可早期发现复发癌。•肝移植是治疗肝癌的有效手段，患者需无门静脉癌栓，无肝静脉癌栓，无胆管癌栓，无肝门淋巴结和肝外脏器转移。二、经肝动脉化疗栓塞肝动脉灌注化疗肝动脉栓塞治疗。1、TACE作用机制阻断肿瘤的血供，使瘤体缺血而坏死，提高局部化疗药物浓度，增强抗肿瘤效应，减轻毒副作用；控制肿瘤所致的出血；缓解肿瘤所致的顽固性疼痛；刺激机体的免疫反应。2、TACE病例选择：一般情况：①无明显心、肺、肾器质性病变，②肝功能正常或轻度损害，肝功能Ⅰ级或Ⅱ级；局部情况：①肿瘤多发，且分布在肝脏左右两半，②肿瘤较大，瘤侧肝脏未发生代偿性增大，体积小于全肝的50%，③肿瘤较小，但有严重的肝硬化，全肝体积明显缩小；④健侧肝脏门静脉内无癌栓，或虽有癌栓，但门静脉支仍有血流通过；⑤肝内胆管及肝外胆管内无癌栓；⑥肝癌肝切除术后期肿瘤复发，病人不适宜或不愿意再次手术者。3、TACE禁忌症严重肝、肾功能不全；严重黄疸门静脉主干癌栓或主干被侵犯，完全阻塞时为绝对禁忌，仍有部分血流时为相对禁忌大量腹水；全身广泛转移；肿瘤已超过肝脏4/5TACE常用方案⑴、碘油抗癌药物常规化疗栓塞法⑵、夹心面包法⑶、肝节段动脉化疗栓塞：⑷、肝动脉-门静脉联合疗法⑸、肝动脉与肝静脉双途径疗法：⑹、双介入疗法：TACE常用方案⑺、球囊导管阻塞法：⑻、升压疗法⑼、药物微球栓塞治疗：⑽、植入式药盒：。⑾、热化疗：TACE疗效：肿瘤缩小，症状缓解，AFP下降，部分原先不能手术的患者可获得二期手术机会。二者联合应用疗效比单独应用要高许多。日本大宗病例统计，单纯肝动脉灌注化疗的1、2年生存率为18-41.7%和10-16.1%，而肝动脉化疗栓塞联用的1、2年生存率为34.6-66.9%和33.8-42.0%。国内林贵[7]等报道345例肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌，单纯灌注化疗组1年生存率11.1%，而化疗加栓塞组为65.2%。TACE并发症和不足严重栓塞后综合症、异位栓塞（胆囊栓塞、脾栓塞、肺栓塞）、上消化道出血、肝脓肿、肝破裂、穿刺部位血肿及下肢栓塞形成、造血系统并发症。由于肿瘤的边缘部分多由门静脉供血，随着肿瘤的增大门静脉供血增多，大于5cm的肝癌几乎全部是双重供血，所以TACE后容易复发，且绝大多数在原肿块边缘部复发，限制了其远期疗效。三、超声引导下经皮穿刺瘤内局部注射治疗超声引导下经皮穿刺瘤内局部注射治疗包括无水乙醇注射、醋酸注射、热盐水注射和热蒸馏水注射。PEI是由日本学者1983年首先采用，适用于治疗直径小于3cm的肝癌，其优点为操作简便、安全、疗效肯定、费用低，目前已经成为治疗小肝癌的首选方法之一。1、机制：无水乙醇是非特异性组织蛋白变性凝固剂，可使浸润区肿瘤坏死，在血供丰富区进针，常可穿入肿瘤供应血管，引起肿瘤血管栓塞，瘤细胞坏死。2、方法：穿刺时患者平卧或左侧卧位，用普通探头检查肝脏，确定穿刺点，常规消毒，局部麻醉，在超声引导下，穿刺针穿入肿瘤近下缘，注射无水乙醇致乙醇沿血管向瘤外扩散止，重复3-4次，然后再退针至未增强区，肿瘤直径大于2cm时需多方向穿刺注射，至整个肿瘤均匀增强。3、疗效：江原正明：1、2、3年生存率分别为88.7%、66.5%、52.5%，Ishiih等：1、2、3、4年生存率分别为97.5%、86.2%、71.5%、48.5%；郭佳[9]等：肿瘤直径小于3cm者1、3年生存率为98.1%和80.0%，直径3-5的病人1、3年生存率为89.6%和42%。4、不足和并发症不足：对较大的肝癌疗效不够理想，部分血管丰富血流快的肿瘤可把注入的无水乙醇迅速冲走，而起不到杀瘤效果。并发症：肝区疼痛、门静脉血栓、自限性腹腔出血、相应的肝功能改变、胆囊炎等。5、其他注射疗法醋酸注射疗法、热盐水注射、热蒸馏水注射疗法与无水乙醇注射疗法的适应症、治疗方法相接近。由于醋酸的浸润穿透力比无水乙醇更强，浸润范围更大，因此有人报道其疗效优于PEI，。李新丰[10]等用醋酸注射治疗肝癌17例，近期有效率为88.2%，疗效令人满意，且副反应也比注入无水乙醇小，但目前尚未见大样本临床报道。另外两种方法的临床疗效有待于进一步观察。四、射频消融治疗20世纪80年代中期，日本学者开始了射频消融治疗肝肿瘤的探索，但当时使用的是单电极，每次治疗所能损毁的最大体积是1.6cm3。90年代意大利学者发明集束电极（多弹头）射频装置，并用于肝肿瘤的治疗，取得较好疗效。1、原理：肝癌细胞对热的耐受能力比正常组织细胞差，局部加温至39-40度可使肿瘤细胞停止分裂，达到41-42度可杀死癌细胞或引起DNA损伤。射频治疗技术通过特制的射频（460KHz）能激发组织细胞进行等离子震荡、离子相互撞击产生热量达80-100度，组织脱水导致局部凝固性坏死，同时肿瘤周围血管凝固形成反应带，不能继续向肿瘤供血，有利于防止转移。经过高温作用灭活后的肿瘤组织细胞免疫表形变化，可充当瘤苗发生特殊的抗肿瘤作用。2、应用途径：B超或CT引导下使电极针经皮肤插入到治疗部位经腹腔镜途径；经手术途径3、方法术前做超声精确定位，射频能量应由小到大序贯治疗，开始能量为20-30W，在10分钟内增加至90W，当阻抗到999欧姆时，停止治疗。瘤体小于5cm者可一次性完成治疗直径在3cm-5cm或大于5cm的肿瘤，不同侧面同时插上数根射频针，分时分批重复治疗。射频产生的固化灶范围应超过肿瘤边界0.5-1cm.3、疗效：自觉症状明显改善，瘤体血流中断或消失，瘤体缩小，AFP降低或转阴。国外Livraghi[11]等报道1年完全消融率52%-67%，1、3、5年生存率分别为96%、64%和40%。国内张智坚等[12]报道直径小于5cm的肝癌射频治疗后完全凝固坏死率达85.9%，小肝癌AFP阴转率75%-87.5%，总有效率86.9%-96.1%。5、并发症：主要由穿刺直接损伤组织脏器所引起，也可由射频治疗产生的高温所至的热损伤引起。常见症状有疼痛、发热、气胸、血气胸、黄疸和服水、胆汁性腹膜炎、空腔脏器穿孔、肝脓肿等。五、微波治疗微波是一种高频电磁波，频率为300-30000MHz，波长1-1000mm。自20世纪60年代应用于医学领域，80年代在肿瘤治疗中得到广泛应用，近年来微波组织凝固治疗肝癌受到广泛重视和研究。1、原理：主要是利用热效应。肿瘤组织含水量高达89%，而正常组织一般为65%，微波使肿瘤组织内极性分子高速震荡互相摩擦产生热能，在高水分和低水分组织界面处出现微波的滞留和热点，瘤内产生高热，组织蛋白变性、凝固和坏死，杀灭癌细胞。另外，固化后的肿瘤可刺激宿主产生抗肿瘤免疫力，使宿主抗击肿瘤细胞的攻击能力明显增强。2、途径：开腹情况下微波刀切除或微波固化肝肿瘤，腹腔镜下微波固化，超声引导下经皮微波固化肝肿瘤，方法选用要根据肿瘤的部位、大小、深度及病人对手术的耐受情况而定。3、方法14G穿刺针穿入肿块内，抽出针芯，导入微波天线，根据情况选择不同功率、作用时间（功率30-60W，时间200-1800秒），多点多部位分段凝固治疗，治疗次数：直径小于1.5cm者1-2次，大于1.5cm者3-4次。，一般每周2次。４、疗效：肿块缩小，甲胎蛋白下降，全身情况明显好转，疼痛减轻，Seki等[13]治疗120例患者，，AFP转至正常的占86.2%，肿瘤缩小占61.1%，总的５年生存率为78.3%。董宝玮等[14]治疗177例患者，92.4%的结节完全坏死，1-5年生存率分别为90.1%、76.9%、68.3%、64.2%和57.8%。５、并发症：无严重并发症。治疗期间有上腹轻微热感，部分有轻微的疼痛；治疗后有轻微的低热，转氨酶和碱性磷酸酶一过性增高。六、冷冻治疗利用超低温使肿瘤快速形成不可逆凝固性坏死冷冻区，可有效保存足够肝组织，对临近大血管损伤小，且可诱发机体免疫功能，因而简便安全。早期采用液氮为冷媒适用于术中应用，近年来发展的氩氦靶向治疗系统（氩氦刀）可在超声或CT引导下经皮穿刺治疗。1、机制：细胞内冰晶形成和冰晶的机械损伤；细胞脱水和皱缩，尤其是结合水减少，将改变蛋白质的理化性质，产生聚合作用；细胞电解质毒性浓缩和pH值改变；细胞膜脂蛋白成分变性；血流淤积和微血栓形成。2、氩氦刀治疗机理：在接近氩氦刀的区域，温度迅速下降至-140度左右，冰晶迅速在细胞内外形成，其后解冻期内包膜的破裂及再水化作用将导致细胞死亡，离氩氦刀稍远的区域温度下降相对稍慢，冰晶将在微静脉和微动脉内形成，因细胞壁阻碍细胞内的冰晶形成，溶液将从形成的冰晶内滤除，使得细胞间液张力过强，未冷冻的周围肝实质细胞将脱水以平衡，由此造成的化合物梯度将引起血管的膨胀，并在解冻期造成微血管的破裂，这样给细胞造成的短期缺氧将造成靶区内幸存的细胞死亡。3、方法：B超探头行肿瘤术前定位，穿刺针----金属导丝----鞘管套----氩氦刀顺着穿刺鞘插入肿瘤固定开启氩氦刀，刀尖区应在1分钟内降至-120度以下，持续冷冻15-20min,冰球范围超过肿瘤边缘1cm以上，开启氦气加热，温度加热至30度以上，再重复一次冷-热循环，结束后B超引导下以明胶海绵及止血生物胶填塞穿刺道止血。4、疗效：张积仁等[15]，直径小于3cm的肿瘤术后增强扫描无强化，直径大于3cm的肿块90%被破坏，AFP均有下降，半数恢复正常。张传珉[16]等，1、3、5年生存率分别为73.6%、43.1%和10.3%，70.1%的患者病灶缩小，。5、并发症：术中术后肝肿瘤出血；急性肌红蛋白尿；温度过低出现寒战甚至冷休克；胆瘘、气胸、肠瘘等肝脏周围组织损伤后出现的并发症。七、高强度聚焦超声治疗高强度聚焦超声是近年来发展起来的高温治疗肿瘤的新技术，是一种利用既能聚焦定位又能瞬间产生高温的超声加热装置，其英文缩写为HIFU(highintensityfocusedultrosound,)，国内称之为“海扶”刀。1、原理：超声波的可聚集性和软组织穿透性焦点区高能量超声产生瞬间高温效应、空化效应、机械效应和声化学效应等复合效应使靶区内组织完全毁损热效应是最重要的效应，空化效应是破坏细胞的另一主要作用机理，该效应通过HIFU焦点处产生的强烈正负压力破坏细胞的膜性结构（细胞膜、核膜），将肿瘤细胞撕裂成碎片，从而杀死肿瘤细胞。2、方法：B超探头定向移动，将病灶分为多个不同的连续切面，治疗探头作X、Y、Z轴方向的运动，由深到浅治疗各个切面内靶组织，每次交叉覆盖1/5，直至全部覆盖预定靶区，治疗范围超过肿瘤边界1cm.。3、治疗效果：。Yang[17]等，56只肝癌大鼠，第3、7、14、21、28天肿瘤抑制率分别为：65.4%、88.2%、92.1%、89.1%、93.1%，重庆医科大学，治疗123例肝癌，60%有癌灶缩小，穿刺活检有效率达97%，92%伴AFP下降，局部复发率11