原发性肝癌诊治指南

关于抗病毒药品（恩替卡韦、阿德福韦酯等）、增强免疫药（胸腺肽α1）、白介素-2治疗恶性胸腹腔积液、奥曲肽抑制肿瘤生长的说明一、原发性肝癌（PHC）为恶性肿瘤发病率的第五位，PHC在我国高发，95%以上与乙肝感染有关，10%与丙肝、丁肝感染有关；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。《原发性肝癌诊治指南》（2009版）：1、对于≥35岁的男性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔６个月进行１次检查，以早期发现、早期诊断、早期治疗；2、抗病毒治疗是阻止肝硬化、防治肝癌的重要手段。肝癌的治疗手段相对来说比较多，手术、放疗、介入等常规治疗外，尚有射频消融、瘤内无水酒精注射、超声聚焦、热疗等局部治疗手段，以及生物免疫、靶向药物治疗等，这些新的治疗方法使部分病人获益。应用胸腺肽α1和IL-2可以增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助于降低术后复发和改善生活质量。注意事项：1.强调综合治疗以提高疗效和防止复发；2.治疗中要注意保护肝脏功能；3.抗肿瘤治疗的同时积极治疗原发病（抗病毒阻止HBV-DNA复制，控制疾病进展）。二、恶性肿瘤合并乙型肝炎或HBV携带:化疗药物多对肝脏损害严重，尤其对合并HBV感染的病人，化疗药物损害肝脏，一方面诱发乙肝病毒活动，甚至导致肝衰竭，危及生命；另一方面影响肿瘤下一周期化疗。因此临床上对于恶性肿瘤合并乙型肝炎或HBV携带的病人，抗病毒、调节免疫、保肝降酶等治疗尤为重要。三、重组人白介素-21、【功能主治】1.用于肾细胞癌﹑黑色素瘤﹑乳腺癌﹑膀胱癌﹑肝癌﹑直肠癌﹑淋巴癌﹑肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。2.用于手术﹑放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能。3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功能和抗感染能力。4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎﹑系统性红斑狼疮﹑干燥综合症等。5.对某些病毒性﹑杆菌性疾病﹑胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎﹑麻风病﹑肺结核﹑白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。2、白介素-2治疗恶性胸腹腔积液部分论文：第一篇：医药论坛杂志2003年11月第24卷第22期顺铂白介素-2治疗恶性胸腹水疗效观察王翠萍全童华河南省淅川县人民医院淅川县474450摘要目的探讨顺铂与IL-2联合应用治疗恶性胸、腹水临床疗效。方法先抽尽胸腹水,然后将IL-2100万U溶于20ml生理盐水中;顺铂30～50mg溶于50ml生理盐水中注入胸腹腔,每周一次,2～3次为一疗程。结果48例患者中,经1～2个疗程治疗后,完全控制者23例,占47.92%;基本控制21例,占43.75%;无效4例,占8.3%。结论顺铂与IL-2联合应用治疗恶性胸、腹水能诱导刺激和扩增机体细胞免疫能力,杀伤肿瘤细胞对肾功能影响小,可多次给药。二者联合应用有效率占90.3%,明显高于单独应用,有协同作用。关键词顺铂IL-2恶性胸、腹水我科从1994年10月～2002年10月采用顺铂与IL-2联合应用治疗恶性胸、腹水48例,效果满意现总结报告如下:1资料与方法1.1资料本组48例,恶性胸水32例,恶性腹水16例,男性31例,女性17例,年龄最小16岁,最大75岁,平均43岁,全部病例均经组织学或病理学确诊,其中肺癌21例,乳腺癌13例,胃癌8例,肝癌6例,双侧胸腔积液3例,单侧胸腔积液29例。胸水的测定以胸部X线判定标准。腹水测定以B超判定标准,其中大量胸水19例,中量胸水13例,大量腹水14例,中量腹水2例.1.2治疗方法胸腹水穿刺先尽量抽尽胸腹水,然后将IL-2100万U溶于20ml生理盐水中,顺铂30～50mg溶于50ml升生理盐水中注入胸腹腔,每周一次,每2～3次为一疗程,如疗程中胸腹水消失,即终止治疗。1.3疗效判定标准按WHO对癌性渗液的疗效评定标准[1]。完全缓解:胸腹水完全消失达4周以上,症状明显缓解或消失。部分缓解:胸腹水较治疗前减少50%以上,症状明显改善持续4周以上。无效:用药后根本无缓解,或暂时缓解很快加重。2结果经1～2疗程治疗后,完全控制23例占47.92%,基本控制21例占43.75%,无效4例占8.3%,从本组疗效看,此方案对肺癌引起的恶性胸水疗效较好,对肝癌引起的腹水疗效较差。毒性反应及处理:本组病例有6例出现发烧,多在24h内发生,一般体温最高达38.5℃,口服扑热息疼体温可降至正常,5例出现白细胞下降Ⅰ级。经口服利血生、强力升白片后血象正常,部分患者出现恶性、呕吐、食欲不振,经一般支持对症治疗可缓解,未发现肝肾功能损害。3讨论IL-2是人体自有的一种淋巴因子,是细胞免疫的重要成份,对多种肿瘤细胞具有杀伤作用[2]。有研究证明肿瘤转移或复发时脾淋巴细胞产生IL-2能力越来越差,当肿瘤在局部生长时IL-2的产生是正常时的25%,肿瘤明显增大并转移时IL-2的产生还会再下降10%[3]。我们采用IL-2胸腹腔内灌注,使局部在短时间内达到较高的有效浓度,对肿瘤细胞有明显杀伤作用,吸收入血后通过促进T细胞增殖、活化自然杀伤细胞并激活LAK细胞,从而达到抗肿瘤作用,并能诱导刺激和扩增机体的细胞免疫功能,增加机体免疫力。顺铂腔内灌注能维持较长时间的有效浓度,同时可渗入肿瘤表面的一定厚度,待坏死的那层组织细胞被清除后,再次给药可继续产生杀伤肿瘤细胞作用。腔内给药对肾功影响不大,故多交给药效果好。有报道单用IL-2治疗癌性胸腔积液有效率68%[4]。本组IL-2与顺铂,联合应用有效率90.3%明显高于单独应用,有协同作用,并能克服化疗药物引起机体免疫力低下的缺点。参考文献1赵增虎,范青建,李成云,等.闭式引流并腔内灌注IL-2和顺铂治疗恶性胸腹水.现代中西医结合杂志,2002;11(13):120412052王存德,王瑜,江波.白细胞介素-2加顺铂治疗恶性胸腹水疗效观察.河北医药,2001;23(9):597-5983国虹,刘伟,崔国忠,等.白介素-2加顺铂联合治疗晚期恶性胸腹水68例,中国临床医生,2002,30(9):25-264罗雄辉.胸腹腔内注入白细胞介素-2、顺铂治疗恶性胸腹水.河南医药信息,1999;7(8):212003-10-18收稿第二篇：《中国癌症杂志》2010年第20卷第4期263图2白介素-2治疗前后恶性胸腹水白细胞抗原DR、淋巴细胞微核含量及T细胞亚型改变的临床研究蒋建龙1盛友华1何忠惠1顾春荣1顾燕慧1李洪涛2沈赞21.通大学附属第六人民医院奉贤分院肿瘤内科，上海201400；2.上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海200233［摘要］背景与目的：恶性胸腹水多为中晚期症状，控制恶性积液对于提高患者生活质量、延长患者生存期有着重要的意义。本研究探讨白介素-2治疗恶性积液前后积液中的人类白细胞抗原DR（HLA-DR）、淋巴细胞微核率FLMNF）以及T细胞亚型的改变，以预测治疗的效果及疾病的转归。方法：胸腹腔注射白介素-2（200万国际单位，每周2次，共2周）治疗良、恶性胸腔积液患者57例。采用液基细胞薄层制片术（TCT），采用免疫标记EnVison二步法观察T细胞免疫表型、HLA-DR及癌细胞免疫表型HLA-DR的表达。采用Giemsa-Wright染色观察PFLMNF。结果：A组胸腹水患者白介素-2治疗后，T细胞CD3、CD4、HLA-DR免疫表达信号增强，PFLMNF在治疗后患者中明显减低。结论：白介素-2可以上调人恶性胸腹水癌细胞HLA-DR抗原的表达，提示IL-2对癌性胸腹水的临床治疗具有一定的应用价值。［关键词］白介素-2；恶性胸腹水；HLA-DR；淋巴细胞微核率中图分类号：R730.3文献标识码：A文章编号：1007-339(2010)04-0261-03讨论正常情况下，MHCⅡ类分子仅分布于抗原递呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞、郎罕巨细胞、B淋巴细胞和活化的T细胞等细胞表面。HLA-DR是未成熟的巨噬细胞和树突状细胞表达的MHCⅡ类分子抗原，在癌细胞中的表达较低。目前关于肿瘤细胞表达HLA-DR的机制可能与肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）释放的IFN和TNF等细胞因子诱导肿瘤细胞表达HLA-DR以及HLA-DR作为肿瘤的发生和发展早期过程中出现的一个标志物。以往研究发现，HLA-DR虽然在乳腺癌、肝癌、鼻咽癌等多种癌组织中均有表达，但其阳性率较低，一般小于50%，且其阳性率与肿瘤的进展和预后密切相关［2-4］。肿瘤的发生、发展与细胞免疫功能降低密切相关，T淋巴细胞在其中起中心调控作用，但只有处于激活状态的免疫细胞才具有免疫活性。CD4+细胞（Th）可分泌IL2、TIFN等细胞因子，并诱导或促进自然杀伤(NK)细胞等多种细胞毒性细胞的活性，从而共同发挥抗肿瘤作用［5］。近些年研究发现多种肿瘤患者PBLMNF及PFLMNF增高，肿瘤患者诱发微核率增加显著高于正常人，表明肿瘤患者染色体稳定性差。有研究观察一组子宫颈癌及炎症患者子宫颈刮片微核，结果癌症患者及癌前病变炎症者微核率明显增高。Hernandez等［6］和Vyas等［7］研究认为PFLMNF检测可成为良、恶性胸腔积液鉴别诊断的一种有实用价值的方法。HLA-DR是机体细胞主要的表面抗原之一，在机体免疫应答和免疫调控中具有重要的作用，肿瘤细胞也常出现HLA-DR的异常表达。许多研究表明，表达MHCⅡ类分子的癌细胞，可在一定程度上活化癌浸润性淋巴细胞中MHCⅡ类分子限制性的CD4阳性T细胞，并产生多种细胞因子，从而使癌细胞能够在一定程度上参与免疫应答过程，由此能有效地杀伤MHCⅡ类分子表达阳性的癌细胞［8］。IL-2是一种常用的抗病毒和抗肿瘤细胞因子，可诱导大多数细胞的MHCⅠ抗原表达。近年来发现，IL-2还能诱导细胞MHCⅡ抗原表达，体外实验证明γ-干扰素能明显刺激肺癌细胞株的HLA-DR抗原表达，并呈明显的浓度依赖。并且IL-2可以上调肿瘤细胞对HLA-DR的表达。但是IL-2对于恶性胸腹水的治疗效果很少有报道，本研究设计并治疗了47例恶性胸腹水和10例良性胸腹水，后者作为对照，结果发现IL-2的治疗对恶性胸腹水有显著疗效，而这一疗效可能与IL-2的治疗改变了CD3和CD4细胞数以及HLA-DR表达增强有关。另外，IL-2的治疗还减少了胸腹水中的PFLMNF，这表2A组47例IL-2治疗前后CD3+、CD4+、HLA-DR+的表达及PFLMNF的变化人类白细胞抗原DR（HLA-DR）是人类主要组织相容性复合体（majorhistocompatililitycomplex，MHC）Ⅱ类分子的主要抗原之一，它通过CD4T细胞对外来抗原的MHC限制性识别，在机体的免疫应答及免疫调节过程中发挥重要的作用。肿瘤细胞一般不表达或低表达HLA-DR，这是肿瘤细胞逃避机体免疫监视的重要机制之一。有研究表明，IL-2、IFN在体内外具有明确的抗肿瘤及免疫调节作用，诱导肿瘤细胞HLA-DR的表达增强是其抗肿瘤机制之一［2］。近些年研究发现多种肿瘤患者外周血淋巴细胞微核率PLMNF）及脱落细胞微核率（PFLMNF）增高，肿瘤患者诱发微核率增加显著高于正常人，表明肿瘤患者染色体稳定性差，提示PBLMNF是潜在的肿瘤诊诊断的辅助指标。另外，临床对胸腹水检测往往重视肿瘤细胞的查找，而对其他细胞，特别是淋巴细胞的改变T细胞亚型的增减对临床的指导意义没有引起足够的重视［2-3］。因此本研究通过检测大剂量生物治疗前后恶性胸腹水中的HLA-DR、PBLMNF以及T细胞亚型的改变，以预测治疗的效果及疾病的转归。1资料和方法1.1临床资料选取本院2007年6月—2008年8月期间胸腹水标本57例，分为2组，即恶性胸腔积液组（A组）和对照组良性胸腔积液组（B组）。A组47例（男性34例，女性13例）。年龄31～69岁，平均（48.5±10.6）岁。A组47例全部经病理细胞学确诊，分别为肺癌胸膜转移，胸膜间皮瘤胸膜转移，乳腺癌胸膜或腹膜转移，肝癌胸膜或腹膜转移。实验前均未作化疗、放疗。B组10例（男性6例，女性4例），年龄25～67岁，平均（48.4±13.5）