前车之鉴(2015-2016年GMP飞行检查通报汇总)

前车之鉴(GMP飞行检查通报汇总)对华北制药集团先泰药业有限公司跟踪检查通报2016年03月29日编号：CNGZ20160003企业名称华北制药集团先泰药业有限公司企业法定代表人刘桂同药品生产许可证编号冀20150156社会信用代码（组织机构代码）60145392-9企业负责人刘桂同质量负责人严正人生产负责人刘慧勤质量受权人严正人生产地址石家庄经济技术开发区兴业街8号检查日期2015年12月16-18日检查单位国家食品药品监督管理总局核查中心检查发现问题一、物料与产品方面：现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识，无管理台账，无货位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品无明显标识。二、确认与验证方面：2014年1月8日进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，未对混合均匀性进行确认；2014年1月8日企业进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，混合工序混合时间为80分钟，2015年10月9日批准的工艺规程中混合时间为30分钟，批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟（如30115027703批普鲁卡因青霉素）。三、产品质量回顾分析方面：《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；另外，报告中显示普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。四、文件管理方面：部分管理文件未受控：如合格供货商清单未纳入受控文件管理;检验记录发放未按照相关规程管理，无领用人签字，记录模版样纸管理无记录，未建立管理台帐;普鲁卡因青霉素红外对照图谱（复印件）未纳入受控文件；807车间结晶岗位控制室普鲁卡因青霉素标准流加曲线图无文件审核批准信息；12月16日现场检查时，807车间溶配岗位普鲁卡因青霉素（批号3011512741）生产指令显示为2015年12月16日签发，批准人未签字批准，接收人已签字接收，指令中起始物料数量栏空白；该批生产已进行到洗涤工序，已完成生产的工序QA人员取样记录栏空白。处理措施针对上述缺陷项目该企业递交了整改报告。经审核，认为该企业对于仓储管理混乱的情形虽然采取了针对性整改措施，但仍未能查找根本原因并针对根本原因采取有效措施；对于确认与验证方面的缺陷，企业也未能查找根本原因，未能采取相应预防措施，仍不能确保出再次现类似问题；对于产品质量回顾分析的缺陷，企业整改报告不能表明对数据不一致情形进行了调查，也未能对乙酸乙酯超出内控标准情况进行相应调查;对于文件管理方面的缺陷，企业无法提供更多有效措施确保批生产指令在批准人未签字批准，接收人便签字接收的现象产生。华北制药集团先泰药业有限公司上述行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，河北省食品药品监管局已收回该企业药品GMP证书，国家食品药品监督管理总局要求河北省食品药品监管局继续监督企业对相关产品进行风险评估，必要时，采取风险管控措施，并开展立案调查。发布日期2016年3月28日对陕西医药控股集团生物制品有限公司跟踪检查通报2016年03月29日编号：CNGZ20160004企业名称陕西医药控股集团生物制品有限公司企业法定代表人李胜安药品生产许可证编号陕20160118社会信用代码（组织机构代码）916107007625711173企业负责人任建平质量负责人殷书平生产负责人党昶永质量受权人殷书平生产地址汉中市汉台区吴基庄检查日期2015年9月23-25日检查单位国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心检查发现问题经国家总局食品药品审核查验中心组织GMP跟踪检查发现该企业存在不符合药品GMP的缺陷，企业针对缺陷项目进行了整改，但仍存在以下严重不符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）的问题，冻干粉针剂的生产存在高风险：一、在通过GMP认证的冻干粉针剂生产线（B+A级）上按C、D级洁净环境控制要求生产转移因子胶囊原粉。该企业自2014年4月2日取得胶囊剂GMP证书后，因冻干粉针剂长期不生产，自行降低了冻干粉针剂生产线环境洁净度级别生产转移胶囊因子胶囊原粉，存在污染与交叉污染的风险。二、冻干粉针剂生产线长期未进行培养基模拟灌装试验。该企业冻干粉针剂生产线最后一次培养基模拟灌装试验时间为2014年1月13日，之后未按规定至少每半年进行一次培养基模拟灌装试验，无菌控制能力难以保证。三、质量控制方面存在问题。该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；批号为361503014的甘露醇未按质量标准对有关物质项进行检测。处理措施鉴于上述情况，该企业冻干粉针剂生产存在高风险，不符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订），国家食品药品监督管理总局要求陕西省食品药品监督管理局收回该企业冻干粉针剂GMP证书(编号：CN20140191),责令企业停止生产，并开展立案调查。发布日期2016年3月28日对哈高科白天鹅药业集团有限公司飞行检查通报2016年03月16日编号：CNFX20160003企业名称哈高科白天鹅药业集团有限公司企业法定代表人戚善维药品生产许可证编号黑20160099社会信用代码（组织机构代码）71203725-8企业负责人顾永刚质量负责人鲁丽生产负责人高博质量受权人鲁丽生产地址哈尔滨市高新技术开发区迎宾路4号街区检查日期2016年3月7-11日检查单位国家食品药品监督管理总局核查中心、黑龙江省食品药品监督管理局事由投诉举报检查发现问题一、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。二、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。1.现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。2.经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。3.两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。（1）编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。（2）篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。三、肝脏采购自脏器收购联系人，企业与供应商和乳牛肝脏收购联系人均未签订购销质量协议，企业乳牛肝脏质量标准中仅有外观、色泽等感官指标，无法追溯来源并控制质量。处理措施哈高科白天鹅药业集团有限公司上述行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，国家食品药品监管总局要求黑龙江省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产，查清注射用促肝细胞生长素生产、销售情况，召回所有在售产品，并开展立案调查。发布日期2016年3月15日对辽宁玉皇药业有限公司飞行检查通报2016年03月16日编号：CNFX20160002企业名称辽宁玉皇药业有限公司企业法定代表人张亚民药品生产许可证辽20150038社会信用代码912101117695668202编号（组织机构代码）企业负责人张亚民质量负责人李帅生产负责人苟希霞质量受权人李帅生产地址沈阳市苏家屯区雪莲工业加工区检查日期2016年2月25-29日检查单位国家食品药品监督管理总局核查中心、辽宁省食品药品监督管理局事由投诉举报检查发现问题一、编造批生产记录和物料出入库台账等。辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。二、主要原料供应商审计不全。该企业肝脏原料供应商为江苏省东台市四之海冷冻食品厂，建立有供应商档案，档案显示该企业对上述食品厂进行了现场审计，但实际只进行了书面审计。经对该食品厂进行延伸检查，发现其提供给该企业的乳猪肝脏并非全部由其屠宰所得，部分乳猪肝脏存在向周边企业收购的情况，无法有效保证乳猪肝脏原料的质量。三、修改电子记录等。该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；电子实验数据也未进行备份。处理措施辽宁玉皇药业有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，国家食品药品监管总局要求辽宁省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产，监督企业查清注射用促肝细胞生长素生产、销售情况，召回所有在售产品，并开展立案调查。发布日期2016年3月15日对哈尔滨圣泰生物制药有限公司跟踪检查通报2016年03月01日编号：CNGZ20160002企业名称哈尔滨圣泰生物制药有限公司企业法定代表人姬彦锋药品生产许可证编号黑20110191社会信用代码（组织机构代码）7157807422-5企业负责人姬彦锋质量负责人丁芬生产负责人孙毅伟质量受权人丁芬生产地址黑龙江省哈尔滨市利民经济技术开发区沈阳大街检查日期2015年11月17-19日检查单位国家食品药品监督管理总局检查发现问题1.哈尔滨圣泰生物制药有限公司（简称圣泰公司）血栓通注射液所用原料三七总皂苷未执行批准的质量标准。目前，圣泰公司所用原料三七总皂苷来自云南云科药业有限公司（后更名为云南三七科技药业有限公司），其执行的质量标准与圣泰公司应执行的标准不一致，两者在提取溶媒浓度、含量控制指标方面存在较大差异。2015年7月，圣泰公司对使用外购三七总皂苷情况进行了中药提取物备案。2.在数据管理方面存在缺陷。如SPX-250B-2型生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份：高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码，但密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除；SZA620型热风循环干燥机再验证报告[PQP-0712(002-003)]所附原始记录中，悬浮粒子测定数据非原始打印数据（为手工抄写），细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。3.质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。如菌种灭活记录未记录设备编号；编号为02034的超净工作台使用记录上无设备唯一性标识；使用编号02052的电热恒温干燥箱对培养皿进行灭菌，未记录灭菌时间。4.批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。处理措施哈尔滨圣泰生物制药有限公司上述行为违反《药品管理法》及药品GMP相关规定。国家食品药品监督管理总局要求黑龙江省食品药品监督管理局立即对上述情况开展调查，责令其停止血栓通注射液的生产，撤销其三七总皂苷的提取物使用备案，要求企业对相关产品开展风险评估并采取必要的风险管控措施，调查处理企业违规行为。发布日期2016年2月25日对云南龙海天然植物药业有限公司跟踪检查通报2016年01月22日编号：CNGZ20160001企业名称云南龙海天然植物药业有限公司企业法定