化学信息学论文

α-氨基酸不对称合成的新进展摘要：氨基酸的不对称合成是不对称合成方法中的重要组成部分．本文着重从不对称反应形成C-C化学键的角度出发，综述了近年来α-氨基酸不对称合成的最新进展。关键词：．α-氨基酸；不对称合成；化学键不对称合成技术是有机合成化学的一个重要组成部分，近几十年来，不对称合成领域一直是众多化学家和科研人员研究的热点．光学活性的α-氨基酸具有重要的生物活性和生理作用，是抗生素等药物、农药及食物配合剂的重要前体．光学活性的α-氨基酸还可以作为手性导剂应用于不对称合成中。它也是合成一系列肽的重要前体．α-氨基酸的不对称合成因此成为化学界研究和关注的焦点之一．在过去30年间，化学家对各种化学键的形成反应如C-H，C-C，C—O，C-N键的形成反应等都进行了深入系统的研究。并合成了各种各样的手性催化剂及手性氨基酸．本文从化学键形成的角度出发，对α-氨基酸的不对称合成的进展进行浅显的评述。1.手性辅基诱导下的亲电取代反应最初的研究主要是含有手性辅基甘氨酸席夫碱类似物在手性辅基诱导下进行亲电取代反应，亲电试剂多为碘代烃、溴代烃、氯代烃、酮、反应后脱去手性辅基得到光活性α-氨基酸．手性辅基种类繁多，Abellan等已作了全面的综述．用(3R，4S)-1，5一二甲基一4．苯基咪唑啉．2一酮作手性助剂(Scheme1)，碱性条件下亲电试剂对甘氨酸席夫碱类似物进行亲电取代反应，光活性α-氨基酸成功地用Li0H从含手性辅基的中间体上切割下来。2.不对称的strecker型反应用于a-氨基酸的合成strecker型反应是a一氨基酸合成中的一类重要反应。特别适用N-取代α-氨基酸的合成．而对于游离的a一氨基酸，只需去除N-取代基即可。光学纯的胺与醛或酮生成含手性辅基的席夫碱广泛用作光活性a一氨基酸前体，经过Strecker反应可用于手性a一氨基酸的合成．常用的手性胺有a一苯乙胺a-氨基醇及其衍生物，亚磺酰胺．例如，Davis等发现光活性的对甲苯亚磺酰亚胺以及叔丁基亚磺酰亚胺与Et2AlCN／i—PrOH可以发生strecker反应，反应具有较好的对映选择性。．侯雪龙等进一步发现，在KF作用下三甲基硅腈与对甲苯亚磺酰亚胺发生Strecker反应。也具有较高的对映选择性。最近，吕龙等报道了含三氟甲基的（R)-N-叔丁基亚磺酰基酮亚胺与TMSCN的strecker反应．研究发现，通过溶剂效应获得较高的对映选择性，并将该方法成功地应用于a-三氟甲基-a-氨基酸的合成。3.不对称Mannich型加成反应用于光活性a-氨基酸的合成Mannich反应是合成含氮有机化合物的重要方法之一，可以用于a-氨基酸和伊氨基酸衍生物的合成．近年来，有许多不对称Mannich反应用于光活性a-氨基酸合成的报道．Jorgensen等报道a-取代-α-酮亚胺酯32在(S）-1-(2-吡咯基甲基)吡咯烷34催化作用下与脂肪醛的ManIlich反应，高立体选择性地合成了a-a--二取代甜氨基酸衍生物35(Eq．2)．Barb小组用L-脯氨酸作催化剂，DMSO为溶剂a-取代-a一酮亚胺酯与醛发生反应，其最高PP值可达98％．而Westem小组和Crdova小组报道了L-3-二羟基丙酮的丙酮化合物和亚胺乙醛酸酯在L-脯氨酸催化下的不对称MaIlllich反应.4.通过甘氨酸席夫碱类似物饱和碳原子上的不对称亲电取代反应合成光活性的α-氨基酸不对称催化剂作用下。甘氨酸席夫碱衍生物饱和碳原子上的不对称亲电取代反应近年来发展较快，备受人们关注.Loh用InCl3催化烯丙基溴对甘氨酸席夫碱类化合物亲电取代反应，利用手性诱导，反应具有一定对映选择性．而Cu(salen)络合物40a，Ni(salen)络合物40b能有效催化甘氨酸席夫碱类似物饱和碳原子上的不对称亲电取代反应，该类反应对映选择性较高.而Mamoka等设计了一系列具有c2对称性的手性相转移催化剂，研究了它们作为相转移催化剂在不对称C—C形成方面的应用．Mamoka等成功地将基于双联萘的季胺盐46应用于光活性的口，甜二烷基-a-氨基酸和a-烷基-a-氨基酸．为了进一步提高其催化活性和催化速率，Maruoka进一步设计了手性46b和非手性18-冠-6醚47组合的相转移催化体系，大大减少了催化剂的用量并提高了烷基化速率(Eq．4)．在此基础上，他又设计了亲油性较低的手性相转移催化剂钙，该催化剂的活性高，仅需O．05rnol％的催化剂.产物的eP值即可达到99％．5.通过螯合的烯醇化氨基酸酯对烯烃烯丙位的烷基化反应形成C—C键合成链状的不饱和a-氨基酸azmaier小组报道了他们在螯合的烯醇化氨基酸酯对烯烃烯丙位的烷基化反应的最新进展，他们分别用钯催化剂和铑催化剂对该反应进行了研究．这里烯醇化的氨基酸酯是很好的亲核试剂．用于此反应的催化剂催化条件温和，新形成的手性中心不受线性烯烃本身及其烯丙位的影响，而由手性中心的保护基来控制，随着保护基的增大，产物选择性越高．三氟乙酰保护丙氨酸叔丁酯与Zn形成的螯合化合物作为亲核试剂进攻烯烃与钯形成的兀-络合物。生成不饱和的手性氨基酸.6.AIdoI反应合成β-羟基-a-氨基酸在a一氨基酸类化合物中，值得一提的是β-羟基-a-氨基酸．由于β-羟基-a-氨基酸具有两个手性中心，其异构体有四个，选择性合成β-羟基-a-氨基酸具有一定难度．另一方面，β-羟基-a-氨基酸是构成许多生物活性化合物的重要部分．其合成方法有多种，如环氧化／氨化、肉桂酸的氨基羟基化、aldol反应等．Aldol反应是形成C-C键常用的方法之一．同时，aldol反应是合成β-羟基-a-氨基酸最有效的方法．手性催化剂作用下，醛与烯醇化的氨基酸酯反应则可合成a-氨基酸．Kobayashi小组及其它小组都用该法简便地合成了光活性β-氨基酸。而Mamol等利用甘氨酸席夫碱的烯醇硅醚类化合物在手性催化剂作用下与醛发生Mukaiyamaaldol反应，以82％～97％PP得β-羟基-a-氨基酸．EvaIls小组利用手性m(Salen)络合物催化甲氧基嗯唑与醛反应。PP大于98％。7.DieIs-AIder及杂-Diels-AIder反应Trova等则报道了手性甘氨酸席夫碱衍生物(亲二烯体)与二烯体发杂．Diels-Alder反应合成合成杂环．a．氨基酸(Scheme10)．Mayoral小组用N-乙酰基-β-不饱和丙氨酸(亲二烯体)与戊二烯(二烯体)在Si02催化下发Diels-Aldef反应，对映选择性合成a一氨基酸。与Gelmi等的研究具有类似性。结束语：随着人们对药物研究的发展，光学活性药物已成为国际制药企业开发研究的热点与重点．作为重要药物及药物中间体的a-氨基酸必将继续成为人们研究的热点。不对称合成a-氨基酸的方法非常多，除了C-C键，还有C-H，C—O，C-N键大大丰富了有机合成方法学的内容，同时使得a-氨基酸的不对称合成越来越高效、可行。我们有理由相信，21世纪将是包括手性a-氨基酸在内的手性药物大发展的世纪，同时又是新催化剂、新的反应介质、新方法发展的世纪。