右美托咪定在ICU的应用-黄青青

盐酸右美托咪啶在ICU的应用昆明医学院附属二院SICU黄青青镇静镇痛是重症治疗病房尤其是机械通气患者的基本治疗措施，理想和适度的镇静镇痛可缩短机械通气时间、ICU居住时间和住院时间[1,2]。在ICU达到满意的镇静镇痛可以选择多种药物，包括阿片类、苯二氮卓类、巴比托类、丙泊酚和抗精神病类。右美托咪定(DexmededomidineDex)是一种新的ICU镇静镇痛药物，它不是阿片类，也不是苯二氮卓类，美国食品与药品监督管理局于1999年批准用于ICU机械通气患者最初24小时镇静。最近国内才开展临床Ⅱ期研究。1右美托咪啶的药理学Dex是一种新研制的高选择性a2肾上腺素受体(a2一AR)激动药，为咪哇类衍生物。与同属a2肾上腺素受体激动药可乐定相比，其a2受体的选择性(a2/a1为1620：1)远高于可乐定(a2/a1为220：1)，而Dex在体内的活性强于可乐定(3:1)[3,4]。蓝斑核是α2受体密度最高区域之一，是大脑中最主要的去甲肾上腺素能神经核团，负责许多重要的脑功能的调控（觉醒、睡眠、焦虑及伤害性神经传导等）。蓝斑核是右美托咪啶产生镇静、催眠和抗焦虑作用的关键部位。其主要作用机制为抑制中枢神经突触前与突触后去甲肾上腺素(NE)释放，降低突触后膜的兴奋性。Dex的镇痛作用理论上是通过激动α2c受体亚型与阿片类药产生协同作用和可能激动脊髓后角a2受体，抑制感觉神经递质(如P物质)的释放，并与胆碱能、嘌吟及五羟色胺疼痛系统相互作用有关。Dex的起效时间大约15分钟，持续输注1小时达到峰浓度。具有双相半衰期，分布半衰期约6分钟，消除半衰期约2小时。右美托咪定具有高蛋白结合力（94%）和较大的分布容积（1.33L/kg）[5]。其主要代谢途径为咪啶环上直接发生糖苷化，细胞色素P450酶系负责氧化和还原。大部分由肝脏代谢，在轻、中、重度肝损伤的患者中，其平均清除率为74%、64%和53%，因此，对肝损伤的患者需适当减量。对肾功不全患者药代动力学实验显示，无须调整剂量[6]。2．右美托咪啶在ICU的镇静与镇痛2.1右美托咪啶在ICU的镇静ICU镇静治疗的靶目标是希望病人处于合作睡眠状态，即能唤醒和完成指令动作，便于病情观察和神经功能的评估。Dex的潜在优势在于达到靶目标镇静的同时患者能在刺激下唤醒，减少其他镇静药物的使用量。这一特点近期在一些临床研究中得到证实。依照FDA推荐用于ICU机械通气患者最初24小时镇静，首次剂量1ug/kg，推注时间10分钟，维持剂量0.2-0.7ug/kg/h。大规模的临床研究主要集中在Dex与丙迫酚镇静的比较[7-10]。一项前瞻性、随机对照研究[10]，针对401个术后病人，Dex+丙迫酚与丙迫酚比较，维持RSS（RamsaySedationScale）评分≥3分。评价两组丙迫酚的用量，结果24小时Dex组丙迫酚的用量明显减少（71.6±17.5比513.2±55.6P0.001）。Herr等[8]多中心的心脏外科术后295例患者的研究显示，Dex和丙迫酚均可使RSS评分维持在≥3分，拔管后≥2分。两组平均拔管时间相似。Triltsch[11]、Eiharadie[12]等的随机对照研究，用Bis监测评价镇静深度，结果Dex和丙迫酚两组均能在较高Bis值的同时获得足够的镇静。拔管时间和不良事件两组无差别。ICU镇静治疗中往往需要长时间的镇静(24小时),针对这一特点临床开始对Dex的长时间镇静的安全性进行了一些研究.Venn等[13]对内科ICU患者使用Dex的研究显示,平均使用时间33小时。在静脉输注负荷量（1ug/kg/h）时，有4例患者出现低血压，1例终止实验。Riket[14]等报导了一项5个国家68家ICU从2005年-2007年375例患者的RCT研究报告，观察使用≥72小时的Dex（n=244）在机械通气患者镇静治疗中的有效性和安全性。对照组为咪唑安定（n=122），结果发现；两组患者RSS镇静评分达到的时间的百分比无差异，拔管时间Dex比咪唑安定缩短1.9天（3.7比5.6）P=0.01,ICU停留时间无差异。另一项85例综合ICU多中心的研究[15],进行了Dex与咪唑安定和丙迫酚的比较,使用时间≥24小时不超过72小时,结果显示在长时间镇静治疗中,Dex同样能达到维持RSS评分满意的镇静水平,没有出现深度镇静的情况，Dex不增加ICU的居住时间。当然Dex长时间镇静的安全性问题，还有待进行大规模的临床研究。2.2．右美托咪啶在ICU的镇痛虽然阿片类镇痛药能有效的控制疼痛，但其副作用组织胺释放（引起低血压、支气管痉挛）、呼吸抑制、药物依赖等使其在临床应用中受到了一定的限制。Dex在达到镇静水平的同时能使吗啡的用量减少，产生镇痛作用。研究显示；Dex的单独使用镇痛作用不足，但它能减少机械通气病人阿片类镇痛药的用量[8,11,16,17]。Venn等[16]与丙泊酚组对照研究表明，Dex组镇痛剂使用量降低50%，而呼吸频率、PCO2、SaO2、PH值两组无明显差异。Arain等[17]、Martin[10]等的研究也得到同样的结果。3．右美托咪啶在小儿的应用虽然FDA没有推荐Dex应用在18岁的病人，但也不断有用在麻醉和ICU的报告。有部分前瞻性和回顾性的研究，主要探讨了右美托咪啶在小儿（2天-17岁）的药代动力学、药物的有效性和安全性、使用剂量与方法等。Tobias[18,19,20，21,22]、Hammer[23]、Finkel[24,25]等的临床研究显示,Dex可以在小儿ICU机械通气治疗中作为单独和辅助镇静用药,另外由于其对呼吸抑制作用轻而用在其他无创检查的镇静。负荷剂量在0.5-1ug/kg，推注时间10min，维持0.2-0.5ug/kg/h，在机械通气患儿与咪唑安定比较Dex0.5ug/kg/h相当于咪唑安定0.22ug/kg/h的效价。它的副作用与成人相似，主要是血压降低和心动过缓。Angela等[26]对2003年-2005年121例ICU机械通气患儿进行了回顾性的观察研究,平均年龄36个月(2个月-18岁)，在吗啡镇痛的基础上使用咪唑安定和咪唑安定辅助Dex镇静，结果显示；Dex的平均用量0.55ug/kg/h(0.15-0.7Ug/kg/h)，平均用药时间25.8小时(20min-60h)，24小时内咪唑安定和吗啡的使用量分别降低42%和36%，在Dex使用时低血压和心动过缓有33/121（27%），停用有12/121（10%）。该实验提示，右美托咪啶可以减少镇痛药和其他镇静药的用量。4．谵妄谵妄可以发生在IＣＵ的许多危重病人［27,28］，包括（激动型、安静型和混合型）谵妄。急性谵妄临床上很难区别类型，而所推荐的治疗药物，如苯二氮卓类和阿片类均有增加谵妄的风险[29,30,31]。最近陆续发表了一些有关对Dex治疗后谵妄发生率的研究，Maldonado[32]的随机对照研究，Dex或者异丙酚/苯二氮卓类对心脏术后患者药物镇静时，谵妄的发生率为8%和50%。Riket[14]等在ICU的研究中发现，Ｄex与咪唑安定比较谵妄的发生率为54%和76.6%。Dex的抗谵妄的作用机制不是很清楚，有研究者认为，镇静药物与GABA受体的相互作用在谵妄的发生中有一定的作用[33]。Dex能减少GABA类药物（包括苯二氮卓类和异丙酚）的用量，可能是该药降低谵妄发生率的机制。5．副作用Dex的优势是避免了其他镇静药物的副作用，但它有其他方面的副作用。右旋美托咪啶对心脏是双相作用[34]，早期血管收缩，引起心动过缓和高血压，主要机制是激活血管平滑肌细胞突触后a2B受体的效应[36]。这一升压作用是短暂的，当药物通过血脑屏障可产生降压，持久的降压是由于作用于心血管调节中枢，降低交感神经紧张度，增强迷走神经冲动的效应超过了对外周血管平滑肌效应[34,35]。Dex在401例病人的使用中发现;低血压(30%).高血压(12%)，呕吐（11%），心动过缓（9%），低氧（4%），[10]。Riket[14]等多中心的RCT研究报告，观察≥72小时Dex（n=244）在机械通气患者镇静治疗中的有效性和安全性。对照组为咪唑安定（n=122），心动过缓发生率为42.2%（103/244）比18.9%(23/122)P=0.0１，心动过速25.4%(62/244)比44.3%，(54/122)P=0.001，高血压18.9%(46/244)比29.3%(36/122)。严重的心动过缓和心律不齐与Dex注入的速度有关[37]。研究证实Dex有轻微的呼吸抑制（1%）作用，可轻微降低静息每分通气量以及增加呼气末二氧化碳，对呼吸的影响作用比阿片类药轻得多，对阿片类镇痛药的呼吸抑制作用无协同作用。Dex禁用于射血分数（30%）、房室传导阻滞和窦性停搏病人。6.结语对于ICU机械通气的患者，DEX和苯二氮卓类和异丙酚治疗在达到镇静深度方面无明显差异，与苯二氮卓类比，DEX机械通气时间更短，谵妄的发生率减少。DEX最显著的副作用是心动过缓。由于重症患者的睡眠结构受到干扰，或多或少都有睡眠剥夺的情况存在。有假说认为，睡眠剥夺是导致60%~80%气管插管患者出现谵妄的原因，而DEX的可唤醒镇静，具有“拟自然睡眠”状态。当然，DEX的有效性和安全性还需要更多更完善的研究来进一步证实。参考文献1.JacobiJ,FraserGL,CoursinDBetal.Clinicalpracticeguidelinesforthesustaineduseofsedativesandanalgesicsinthecriticallyilladult.CritCareMed.2002;30:119-41.2.OstermanM,KeenanS,SieferlingRetal.Sedationintheintensivecareunit.JAMA.2000;283:1451-9.3.HayashiY，MazeM.alpha-2adrenoceptoragnonistsandanesthesia.BrJAnesthesia，1993，71:108.4.KanZP，FergusonCN，JonesBM.alpha-2andimidazolinereceptoragonists.Anesthesia，1999，54:1465.BhanaN,GoaKL,McClellanKJ.Dexmedetomidine.Drugs.2000;59:263-8.6．MazeM,ScarfiniC,CavaliereF.Newagentsforsedationintheintensivecareunit.CritCareClin.2001;17:881-97.7．VennRM,BryantA,HallGMetal.Effectsofdexmedetomidineonadrenocorticalfunction,andthecardiovascular,endocrineandinflammatoryresponsesinpost-operativepatientsneedingsedationintheintensivecareunit.BrJAnaesth.2001;86:650-6.8．HerrDL,Sum-PingST,EnglandM.ICUsedationaftercoronaryarterybypassgraftsurgery:dexmedetomidine-basedversuspropofol-basedsedationregimens.JCardiothoracVascAnesth.2003;17:576-84.9．VennRM,GroundRM.Comparisonbetweendexmedetomidineandpropofolforsedationintheintensivecareunitpatientandclinicianperceptions[J].JCardiothracVascAnnesth,