化疗相关性呕吐.

化疗相关性呕吐(CINV)的防治抗肿瘤药物专业学员：陈敬ContentsCINV防治现状及其类型参与CINV的受体及神经递质CINV相关指南防治CINV的主要药物及其相关研究内容提要CINV（chemotherapy-inducednauseaandvomiting）化疗相关性恶心呕吐，化疗所致恶心呕吐CINV的危害患者代谢紊乱、营养失调、体重减轻无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗患者化疗依从性下降严重影响生活质量及化疗的实施和疗效家属增加家属心理负担加重经济负担增加护理工作量CINV防治现状CINV防治不足：完全控制率低恶心发生率高预防性治疗不足迟发性、预期性恶心呕吐处理不力CINV治疗过度：低度致吐化疗防治过度CINV常见，严重影响生活质量，影响化疗实施防治不足与治疗过度并存CINV的类型急性延迟性预期性爆发性难治性即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”以往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗中仍然出现呕吐患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐在化疗24小时之后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时，可持续数天一般发生在给药数分钟至数小时，并在给药后5~6小时达高峰，但多在24小时内缓解参与CINV的受体及神经递质2条关键途径，2种关键神经递质中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽1（NK-1）受体介导外周途径经5-羟色胺（5-HT）激活由主要位于肠内的5-HT3受体介导参与CINV的受体及神经递质受体5-HT3受体NK-1受体D2受体神经递质5-HT（急性）P物质（急性、延迟性）多巴胺（急性）炎症因子（延迟性）顺铂化疗后8~12h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV中起到重要的作用（糖皮质激素的强大抗炎效应防治延迟性CINV）防治CINV的主要药物及相关研究9止吐药物的发展历程吩噻嗪类(多巴胺)地塞米松大剂量甲氧氯普胺联合疗法首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s阿瑞匹坦止吐药物分类5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、怕洛诺司琼、雷莫司琼、阿扎司琼NK-1（P物质）受体拮抗剂：阿瑞吡坦、福沙吡坦糖皮质激素：地塞米松多巴胺受体阻滞药：甲氧氯普胺精神类药物：氟哌啶醇、奥氮平、劳拉西泮、阿普唑仑吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪昂丹司琼格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：•与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均≤9小时•肝肾功能异常不必调整剂量•个体差异大,建议用最小有效剂量•增加剂量不增加疗效，但可增加不良反应对各类呕吐疗控制率:•高剂量顺铂:48%-73%•中致吐性抗癌药物:60%-85％•对迟发性呕吐控制不佳:CR率28%•对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：•5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍•药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:•对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂•预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HT3•副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻•2009~2014年NCCN止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药•可作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用（Palonosetron帕洛诺司琼）Meta分析：PAL对中高度催吐风险化疗方案所致急性或延迟性恶心呕吐的预防优于其他5-HT3RNK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）可有效预防迟发性呕吐，口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在肝内代谢，可能与CYP3A4和CYP1A2有关，半衰期为9~13小时。福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant）是阿瑞匹坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。研究目的：验证接受相同的急性呕吐预防措施的患者在预防延迟性呕吐方面，地塞米松疗效是否会优于阿瑞吡坦。试验对象：接受蒽环+环磷酰胺化疗的乳腺癌患者。580例入组患者中，551例可用于评估：273例接受地塞米松，278例接受阿瑞吡坦。结论表明，乳腺癌患者接受蒽环+环磷酰胺化疗，以及急性呕吐接受相同的止吐预防治疗，地塞米松的疗效并不优于阿瑞吡坦，反而，在预防延迟性呕吐方面有相似的疗效和毒性。地塞米松是预防急性呕吐的有效药物，更是预防延迟性呕吐的基本用药。①预防高度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂三药联合，于化疗用药当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松与NK-1受体拮抗剂两药联合，连续用药3天。②预防中度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂两药联合，于化疗当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松连续用药2天。③预防低度致吐性化疗的呕吐，地塞米松于化疗当天用药。糖皮质激素中国指南（2014）NCCN指南（2015.V1）MASCC指南（2013）ASCO指南（2011）CINV相关指南CINV指南要点22共同点：①强调CINV的处理应以预防为主。②主张根据化疗药物及方案的致吐风险进行分级管理。对于HEC提倡采用最强的三联标准疗法（5-HT3RA联合地塞米松及NK-1RA），MEC可采用二联疗法（5-HT3RA联合地塞米松），而低致吐风险药物可采用单药预防，轻微致吐风险药物则不主张常规进行预防。NCCN指南既往将顺铂50mg·m-2作为中度及高度致吐性的分界，而自2013年起则与其他指南相一致，将任意剂量顺铂均归于HEC；另外各家指南均将口服药物的致吐性强度及处理单独归类，并对分子靶向药物的致吐性风险进行分级。③主张根据呕吐发生机制进行分时段管理。自2003年第一个NK-1RA批准上市后，多家指南即推荐将其作为迟发性CINV的主要预防药物。④多日化疗方案的预防。将每1个化疗日均作为“第1天”进行预防（帕洛诺司琼采用隔日1次），且建议预防延续至化疗结束后2~3d。⑤出现爆发性呕吐采用不同作用机制的药物进行处理。预期性呕吐的处理可采用苯二氮类、行为疗法。各指南间的区别①对于HEC预防时5-HT3RA种类选择，其他指南未对其种类进行优选，2014版NCCN指南强调帕洛诺司琼为优选，而2015版也取消了该优选级别。②对于MEC的预防，MASCC/ESMO指南明确推荐使用帕洛诺司琼联合多天地塞米松方案。NCCN和ASCO指南则主张第一代和第二代5-HT3RA均可选择；并主张对某些选择性病例可联合NK-1RA（卡铂剂量≥300mg·m-2、环磷酰胺剂量≥600~1000mg·m-2、多柔比星剂量≥50mg·m-2）；选择第一代5-HT3RA时如未联合NK-1RA，可在化疗的第2天及第3天使用地塞米松单药或第一代5-HT3RA单药预防迟发性呕吐。③NCCN指南推荐的地塞米松剂量均为联合NK-1RA时的剂量，与化疗方案的致吐风险等级无关，而MASCC/ESMO和ASCO指南中则指出在未联合NK-1RA时，地塞米松的剂量更大。④2014年版NCCN指南依据新的临床研究证据，将帕洛诺司琼+地塞米松+奥氮平的三联方案推荐为HEC的预防方案之一。2015版NCCN指南新增了新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和帕洛诺司琼的固定剂量复合制剂主要用于HEC和MEC引起的急性恶心呕吐的治疗。2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%复合制剂的止吐探索新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和长效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼的固定剂量复合制剂主要用于HEC引起的恶心呕吐的治疗。国外Ⅲ期临床试验显示其疗效与阿瑞匹坦联用5-HT3受体拮抗剂相当。复合制剂含有2种药物，故可减少漏服，从而提高依从性。抗精神病药物的止吐探索Ⅲ期临床试验数据支持抗精神病药物奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松来预防HEC或MEC引起的急性CINV，也支持奥氮平作为HEC或MEC引起的延迟性CINV的预防性用药。对于暴发性及难治性呕吐，奥氮平也有明显疗效。由于目前缺乏有力的循证医学证据，临床实践中仅将奥氮平作为挽救药物而非替代NK-1受体拮抗剂的药物。“AddYourCompanySlogan”