化疗药物的毒副作用及防治方法.

化疗药物的毒副作用及防治方法化疗药物作为细胞毒的药物，选择性不高，在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。种类内容治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍不良反应发生有关的因素分类方式类别内容按时间急性用药后1～2周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。一.局部刺激不同药物外渗引起不同程度的局部损害：•严重坏死：蒽环类（二甲亚砜与维生素Ｅ）、更生霉素、丝裂霉素（二甲亚砜与维生素Ｅ加维生素Ｂ6）、长春碱类（透明质酸酶）；•中度损害：博来霉素、铂类、氟脲嘧啶、紫杉醇；•轻度刺激：卡氮芥、氨甲喋呤。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结，外观皮肤有色素沉着，血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。处理原则化疗药物外渗后的处理步骤•立即停止注射，制动并保留针头•尽量回抽残留药物•注射糖皮质激素，并拔出针头•在渗出药物局部多点注射止痛药物，相应解毒剂，避免按压•根据所用化疗药物进行冷敷或热敷，并抬高患肢•出现溃疡时可考虑手术治疗•白细胞或（和）粒细胞减少•贫血•血小板减少及出血二.造血系统毒性反应血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)11095～10980～9465～7965白细胞(×109/L)4.03～3.92.0～2.91.0～1.91.0粒细胞(×109/L)2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.90.5血小板(×109/L)10075～9950～7425～4925出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰弱WHO分级㈠.粒细胞减少中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。•应用粒细胞集落刺激因子/GCSF或粒－单核细胞集落刺激因子/GMCSF预防及治疗粒细胞减少。•必要时考虑输注粒细胞治疗粒细胞缺乏症。处理原则使用CSF预防：化疗结束后24~48小时或临床估计会出现明显白细胞（WBC）下降，开始用细胞集落刺激因子/CSF至WBC再次恢复到10,000/mm3时停止。治疗：化疗后出现粒细胞减少（＜1.5×10/L）或粒细胞缺乏（＜1.5×10/L）时用CSF至白细胞数再次恢复到10,000/mm3。部分患者用CSF可能引起骨痛，用镇痛药或停药后可缓解。粒细胞输注标准：•ANC500/mm3伴严重感染应用适当的抗菌素24~48小时无效；•ANC500/mm3伴不明原因发热用广谱抗菌素无效；骨髓严重抑制时，输注异体WBC可能会出现致命的输血性移植物抗宿主/tGVHD。粒细胞数500/mm3或感染控制即应停止输注粒细胞。输注粒细胞可能出现寒战、发热等症状，用消炎镇痛药可缓解。输注粒细胞㈡.贫血原因：失血、缺铁、维生素缺乏、化疗、内照射、干细胞受损、溶血、脾亢、药物毒性、肿瘤侵犯骨髓等。增加化疗剂量、多疗程重复化疗，较常规化疗更易损伤干细胞，引致贫血。治疗原则癌症患者因化疗致血红蛋白（Hb）低于11g/dL，排除其它原因所致贫血，可用促红细胞生成素/EPO治疗；贫血症状严重或Hb低于8g/dL时，可考虑输注红细胞（RBC）治疗。㈢.血小板减少导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。治疗原则•防止出血•应用造血生长因子•输注血小板能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至出血停止。特别是当血小板≤1.0×109/L时，输液结束拔针后一定要压迫血管2～4min。应用造血生长因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已进入临床应用。血小板低于（40～60）×109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或TPO；输注血小板输注血小板标准：•≤5,000×109/L；•6,000~10,000×109/L，伴有出血倾向或发热38℃或急性感染；•11,000~20,000×109/L,伴有出血；•20,000×109/L，伴有威胁生命的出血。三.胃肠道毒性反应•恶心、呕吐•腹泻•口腔炎WHO分级胃肠道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度口腔无红斑、疼痛红斑、溃疡、可进食溃疡，只进流食不能进食恶心、呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂性(2天)能耐受(2天)不能耐受，需治疗血性腹泻㈠.恶心、呕吐类别内容特点急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后1~2小时特别多见于初次化疗者迟发性呕吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕吐下次应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定强致吐药（75%）中度致吐药（50%~75%）弱致吐药（50%）顺铂（40mg/m2）环磷酰胺（1g/m2）阿糖胞苷（1g/m2）阿霉素（60mg/m2）氨甲蝶呤（1.2g/m2）丝裂霉素（15mg/m2）顺铂（40mg/m2）环磷酰胺（200mg/m2~1g/m2）阿糖胞苷（200mg/m2~1g/m2）柔红霉素阿霉素（60mg/m2）氨甲蝶呤（100mg/m2~1.2g/m2）丝裂霉素（15mg/m2）博来霉素环磷酰胺（200mg/m2）阿糖胞苷（200mg/m2）氟尿嘧啶氨甲蝶呤（100mg/m2）紫杉醇长春花碱长春新碱药物种类代表药物副作用吩噻嗪类丙氯拉嗪、硫乙拉嗪低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害丁酰苯类氟哌啶醇、氟哌利多、胃复安嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类氯羟安定嗜睡、乏力、便秘、心悸糖皮质激素地塞米松消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留5-羟色胺受体拮抗剂蒽丹西酮、格尼西酮、托品西酮头痛、便秘、轻度的转氨酶升高目前最好的止吐药是5-羟色胺受体拮抗剂，主要用于预防与治疗中、重度致吐性化疗引起的呕吐，与其它止吐药联用可增加止吐疗效。•急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；•迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；•预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。㈡.腹泻氟脲嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷等常常引起腹泻，更生霉素、羟基脲、去甲氧柔红霉素、紫杉醇等引起腹泻亦相当常见。持续性腹泻可导致电解质紊乱、脱水等。治疗原则出现腹泻应及时停用化疗药物，给予止泻药物。同时要注意监测血生化，及时纠正水、电解质紊乱。对怀疑有合并感染的病人应进行大便常规、大便培养等检查，治疗肠道感染。●每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；●轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；●腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；●大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染。●对于由5-Fu、CPT-11、HCPT导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。腹泻的护理：•饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物，避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等；•严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食。•肛门护理㈢.口腔炎引起口腔粘膜炎的化疗药包括：烷化剂、抗代谢类、植物类、抗癌抗生素等。随着口腔粘膜炎的加重，口腔粘膜可出现伪膜、溃疡，伴有疼痛、感染、出血，甚至影响进食。注意口腔卫生，治疗口腔疾病，防治口腔感染。•及时治疗口腔疾病。•口腔清洁：0.02%洗必泰溶液、生理盐水、5%碳酸氢钠溶液、1%过氧化氢溶液、冰水等漱口。•局部止痛：选用0.5％~1％利多卡因溶液、或0.5％~１％的卡因溶液含漱。对于剧烈疼痛患者，可考虑全身用药，如用芬太尼透皮贴剂或口服镇痛药。•粘膜保护、修复：硫糖铝、别嘌呤醇、苯海拉明、维生素Ｅ溶液等含漱。四.心脏毒性心脏毒性是蒽环类的剂量限制性毒性。WHO分级心脏0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度节律正常窦性心动过速，休息心率100次/分单灶PVC（室早），房性心律失常多灶性PVC室性心律不齐心功能正常无症状，但有异常心脏征象短暂的心功不足，但无需治疗有症状，心功能不足，治疗有效有症状，心功能不足，治疗无效心包炎无有心包积液，无症状有症状，但无需抽水心包填塞，需抽水心包填塞，需手术类型发生时间临床表现急性毒性（急性心肌炎）多在用药过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亚急性毒性常发生在第1或第2疗程给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭慢性毒性（不可逆）多在常规剂量治疗后6～8月发生充血性心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗肿瘤药物心脏毒性的分型治疗原则•限制蒽环类的用量•监测心脏毒性：定期复查心电图、超声心动图、心脏核素扫描等，特别注意左室射血分数（LVEF）。•改变给药方法五.肺毒性•博来霉素——肺损伤•丝裂霉素——肺纤维化•卡氮芥WHO分级0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床•用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；•严格掌握药物应用量，•博来霉素、丝裂霉素等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；•一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。博来霉素•肺损伤是博莱霉素的剂量限制性毒性；•临床表现：干咳、呼吸困难、发热等；•X线、CT等可见肺底或弥漫性肺间质病变；•必要时做肺活检以明确诊断。治疗原则：及时停用博莱霉素并用糖皮质激素治疗。丝裂霉素•肺纤维化是丝裂霉素的一个非常重要的副作用，与丝裂霉素剂量无关；•临床表现：呼吸困难、干咳；治疗原则：停用丝裂霉素，并使用强的松。六.肝毒性WHO分级0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度胆红素1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×NSGOT/SGPT1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×N碱性磷酸酶1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×N病理变化主要药物肝细胞坏死氨甲喋呤脂肪变性丝裂霉素、博莱霉素、氨甲喋呤肝纤维化氨甲喋呤、硫唑嘌呤胆汁郁积巯嘌呤、硫唑嘌呤肝静脉闭塞性疾病/VOD常规剂量：硫唑嘌呤、卡铂、阿糖胞苷、巯嘌呤大剂量：环磷酰胺、卡氮芥、丝裂霉素治疗原则•