化疗药物的毒性反应及防治wduo

化疗药物的毒副作用及其防治陈华由于尚未发现恶性肿瘤细胞与正常细胞在代谢上有根本性的生化差异，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%～10%。WHO分级NCI-CTC分级化疗药物副反应的分度为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。抗肿瘤药物的毒性反应可按发生时序大致上分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。近期毒性反应一般指发生于给药后四周以内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。局部刺激主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。全身反应脱发化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。脱发最早见于化疗后1~2周，2个月后达到高峰，化疗停止1~2个月开始再生。最易引起脱发的药物：紫杉类、蒽环类、CTX、VP-16等脱发的分级0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度脱发无轻度脱发中度、斑状脱发完全脱发，可再生脱发，不能再生脱发的预防措施：避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑；脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激；帮助病人选择合适假发套，纠正形象改变所造成负性情绪。止血带：降低头皮处药物血浆浓度，血压计套带套住发际下，使收缩压保持在6.7kPa以上，持续到用药后15分钟冰帽：头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞的药物量，在化疗前10～15分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后50～60分钟。过敏反应分局部和全身两种。局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，ADM、EPI等给药时较常见。局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如静脉使用激素或生理盐水后消退仍可继续使用，但应慢速，密切观察。过敏性反应全身反应：可表现为颜面发红、低血压、紫绀等。患者可自诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑。需立即停止输液并作相应处理。常见引起过敏反应的抗肿瘤药物：紫杉类、L－门冬酰胺酶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、VP-16、博莱霉素、铂类等；对于全身过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、L－门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理。出现严重过敏反应：呼吸困难，胸闷，咳嗽，寒战，呕吐，心动过速，躁动不安，低血压，休克立刻终止输注化疗药物；维持静脉输液，NS或者GS冲管，输液器中的药物丢弃；静脉给予地塞米松针5mg快速推注，必要时可加量10-20mg；如出现寒战，则给予肌注非那根针25mg或者地塞米松针5mg静脉注射抗过敏；如患者出现休克症状，则静推肾上腺素0.01mg/kg，缓慢静注，根据情况可10分钟重复一次；吸氧，同时检测血氧饱和度的变化；床边心电监护，每2min监测生命体征1次直至稳定，然后每5min监测1次共30min，后改为15min监测1次至正常；如出现心跳、呼吸骤停，立即行心肺复苏。消化道反应——呕吐类别内容特点急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后1~2小时特别多见于初次化疗者迟发性呕吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定消化道反应——呕吐分级Ⅰ度恶心Ⅱ度暂时性呕吐Ⅲ度呕吐，需治疗Ⅳ度难控制的呕吐不同药物致吐性很大不同，分四组:致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%HIGH(高度致吐风险静脉用药)MODERATE(中度致吐风险静脉用药)AC方案(阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺)顺铂环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2达卡巴嗪异环磷酰胺≥100g/m2氮芥链脲霉素表柔比星＞90mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2双氯乙基亚胺卡铂奥沙利铂阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺2g/m2白消安阿糖胞苷200mg/m2阿扎胞苷氯法拉滨去甲氧柔红霉素白介素-212-15百万U/m2干扰素α≥10百万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素伊立替康卡莫司汀≤250mg/m2伊达比星放线菌素D美法仑甲氨蝶呤≥250mg/m2替莫唑胺氨磷汀300mg/m2LOW(轻度致吐风险静脉用药)MINIMAL(轻微致吐风险静脉用药)紫杉醇多西他赛吉西他滨卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞喷司他丁5-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体米托蒽醌紫杉醇-白蛋白纳米粒干扰素α510百万U/m2白介素-2≤12百万U/m2依托泊苷伊沙匹隆罗米地辛氟尿苷BrentuximabvedotinEribulinPralatrexate西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗帕尼单抗阿仑珠单抗贝伐单抗长春碱长春新碱（脂质体）长春瑞滨甲氨蝶呤≤50mg/m2培门冬酶干扰素α≤5百万U/m2博来霉素阿糖胞苷100mg/m2右雷佐生奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨戊柔比星地尼白介素2门冬酰胺酶硼替佐米易普利姆玛另有与化疗无关的恶心和呕吐如:阿片类止痛药。有关疾病:脑转移、消化道梗阻等。其它原因:胃炎、感染、放疗等。药物作用机制作用部位疗效副作用激素类不明一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留抗组胺类（非那根）抗血清素周围系统及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪类（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周围系统好低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害胃复安抗-DOPA及抗5-HT3周围系统及CNS较好嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类（安定）抗血清素大脑皮层一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受体结抗剂抗5-HT3CTZ和周围系统好头痛、便秘、轻度的转氨酶升高常用止吐药物分类及作用机理NK-1受体拮抗剂阻断Ｐ物质与NK-1受体结合中枢神经系统一般可诱导细胞色素P450酶3A4、细胞色素P450酶2C9化疗引起呕吐的处理原则急性呕吐–在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐–常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素。尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；胃复安、地塞米松、阿瑞吡坦。预期性呕吐–是由既往呕吐所产生的负面影响而引起的。常规止吐药物无效，可给予心理疏导，也可予以抗焦虑药。抗焦虑药劳拉西泮和阿普唑仑常与止吐药联合使用来治疗预期性恶心呕吐。消化道反应——腹泻引起腹泻的化疗药以5-Fu类最多见。目前以CPT-11引起的腹泻最严重。胆碱能综合症：阿托品迟发型腹泻：易蒙停化疗引起腹泻的处理原则每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染。对于由5-Fu、CPT-11导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。注意大便颜色，警惕消化道出血化疗引起腹泻的护理措施饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物，避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等；严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食。肛门护理：排便后用温水及软性肥皂清洗肛门并保持肛门部干燥；表面涂氧化锌软膏，防止局部皮肤受损；严重者可用高锰酸钾液坐浴。注意大便的次数和性质，如有异常留标本送检，疑有感染需行培养。消化道反应——便秘临床最常见引起便秘的药物是长春碱类，合并使用5-HT3受体拮抗剂或吗啡类止痛药物，便秘更为严重。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。防治便秘的措施多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等、舒泰清。灌肠。口腔炎接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后5~14天出现，持续7~10天可愈合。常见引起口腔炎的药物：MTX、5-FU、ADM等。预防及治疗措施向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化；保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂；进食后漱口；忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次10~15ml，在口内保留0.5~1分钟，每天2~3次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。康复新液骨髓抑制抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制，最初表现为白细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低。抑制程度与个体骨髓贮备能力有关。用药前有肝病、脾亢或曾行过放、化疗者更易引起明显抑制。骨髓抑制的分级血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)11095～10980～9465～7965白细胞(×109/L)4.03～3.92.0～2.91.0～1.91.0粒细胞(×109/L)2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.90.5血小板(×109/L)10075～9950～7425～4925出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰弱●抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制，最初表现为白细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低。●骨髓抑制程度与个体骨髓贮备能力相关。患者的一般状态、用药前有肝病、脾亢或曾行过放、化疗者更易引起明显抑制。●骨髓抑制的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。●不同药物对骨髓抑制的快慢、持续时间及各系抑制程度并不相同。环磷酰胺、阿霉素类、CBP、泰素类等对骨髓有重度抑制，大部分化疗药物最大抑制日在10-14天。21天28天（卡铂、替莫唑胺）42天（亚硝脲类）骨髓抑制—白细胞减少症白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。骨髓抑制—白细胞减少症针剂：粒细胞集落刺激因子（瑞白针，吉粒芬针，惠尔血）与化疗药物间隔48h，最少间隔24h。口服药物：利可君、升白胺发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下几个问题：化疗药物的种类、剂量和联合用药；曾应用剂量较足的强降白细胞药如：NVB、TAT等，需积极升白细胞化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间；发生骨髓抑制的时间早，积极用药，