北医李睿医考呼吸机相关性肺炎诊疗进展

官网：呼吸机相关肺炎（VAP）是最常见的院内感染之一，发病率15%左右。研究显示，VAP与患者的死亡率增加、住院时间延长以及严重的经济负担密切相关。究其原因，很大程度上是因为不适当的经验性抗生素治疗，导致了抗生素耐药性细菌感染的发生。在抗生素耐药性情况日益严重的今天，提高ICU医生对于VAP及其正确治疗重要性的认识，帮助这些医生以最优的方式将目前可用的诊断新技术和抗菌药物，应用于VAP的日常诊疗，具有重要的临床意义。来自美国密苏里州华盛顿大学医学院肺和重症监护医学科的Kollef博士等在近期出版的的CurrOpinPulmMed杂志上发表文章，对VAP诊疗相关的最新进展进行了综述。使用VAE新定义评估VAP不靠谱有研究显示，VAP在美国内科和外科ICU的发病率显著低于其他国家，而造成该现象的一个最重要的原因，是美国使用了不同于其他国家的监控诊断方法。美国疾病预防控制中心（CDC）目前的监控诊断方法，会明显低估临床诊断和经微生物学证实的VAP发生率。为此，CDC和美国国家卫生安全网络（NHSN）已开始采用VAE作为监控ICU医疗质量的新指标。但也有一些研究显示，这种评估方法的简单转变，可能会降低人们对于VAP临床重要性的认识。研究发现，对于VAP预防指南遵从性的增加，与VAP和VAC率的下降相关，但与IVAC率无相关性。此外，也有研究显示VAP是VAC最常见的原因，而且大多数的VAC是不可预防事件。几个大型监控研究进一步证实了利用VAE新定义识别VAP患者的局限性，并显示了VAE与VAP之间的不一致性。使用VAE算法只能识别至多32%的VAP患者，其识别敏感性和阳性预测值分别只有0.325和0.07。而且导致VAC出现的最常见原因是患者的容量超负荷和感染，未必是VAP。同时，VAE对于患者死亡率的评估也有很大的异质性。该研究发现，绝大多数NHSN定义的VAE患者（93%）没有VAP或其他的医院获得性并发症。同样，因为影像学标准没有得到满足，大多数NHSN定义的VAP患者也不能被看作是真正意义上的VAP。此外，通过对呼吸机治疗方案操作方法的简单改进，可以使VAE率下降93%。总之，NHSN的VAE定义不能很好的识别VAP。大多数VAE只是一些不可预防的事件，或者只是一些无医院获得性并发症患者的表现。此外，相关VAE报告也容易受到相关医护人员操作水平的影响。VAP快速诊断方法官网：由于传统的微生物培养所需时间较多且准确性较差，所以人们已开始转而寻求一些可用于识别病原体或增加微生物诊断特异性的检测新技术。理想情况下，完美的此类检验方法应是无创的，不仅能实时识别相关的病原体及其耐药模式，还可用于评估患者的临床预后。包括微生物学、蛋白质分析、核酸、以及挥发性有机化合物（VOC）识别等方面在内的最新研究进展，已经为开发出可用于VAP快速诊断的新型方法提供了可能。1.蛋白质分析：这是首个可用于传染病诊断的此类新方法。最初的蛋白质分析方法需依赖于气相色谱-质谱仪。而目前的新方法，已开始采用软电离技术（如基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法）来识别蛋白质的质谱模式。在细菌鉴定，特别是革兰氏阴性菌（GNB）的鉴定方面，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法已经展现出优异的效果。据报道，该方法的检测敏感性约为80%-98%、特异性大于96%、实验室间的重现性为99%，并具有快速的检测周转时间（1-2小时）。然而，这些技术仍然需要依靠传统的细菌培养方法来进行相关的抗生素敏感试验。而且操作特性也会随着微生物培养种类的增多而降低。2.自动显微镜检测：利用基因组和表型技术进行检测的新型自动显微镜检测方法（例如ID/AST系统），也正在开发中。这种方法采用免疫荧光法标记细菌，并通过构建相关杀菌曲线，来进行抗菌剂的快速药敏评价。3.PCR检测与核酸检测：在患者已经接受了抗生素治疗的情况下，常规细菌培养的敏感性显著下降，而PCR检测对这类患者可能非常有用。此外，核酸检测技术具有快速出结果的优势，可发现靶标抗性基因，从而使患者免于进行传统的细菌培养。但在抗性基因未知的情况下，核酸检测技术无法提供真实的药物敏感性数据。如在一间曾经出现分离到耐多药（MDR）铜绿假单胞菌散发病例的ICU中，如果通过核酸检测技术鉴定出一种铜绿假单胞菌，则仍需经其他方法来明确其耐药性。4.多重阵列分析技术：该技术已被用于对菌血症和肺炎患者的常见病原体进行鉴定，且已通过血液标本和其他感染性体液标本进行过验证（但没有经过呼吸道标本的验证）。5.XpertMRSA检测：官网：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检测平台，研究显示其对于机械通气的患者痰液标本检测的阴性预测值为98.9%，并得到了传统细菌培养结果的验证。该研究作者认为，利用这一平台进行检测可使受试者的万古霉素和利奈唑胺应用量分别减少68%和83%。与上述相似，May等的研究发现，该技术鉴定ICU患者呼出气冷凝液中的细菌DNA的结果，与患者支气管肺泡灌洗液的细菌培养结果之间，具有很高的一致性。6.VOC检测技术：这是另一种很有前途的新型诊断技术，且很可能最适合于VAP的诊断。基于不同的疾病状态、细菌生长环境、以及其他细菌的存在状况等因素，人类呼气中的VOC（挥发性碳分子）成分会有一定的变化。由于VOC检测技术可以对患者的呼出气（类似于呼出气冷凝液）进行无创性监测分析，因而，其对于肺部疾病的监测与诊断特别有吸引力。VOC模式的变化，可促使医生对患者进行早期的必要检查；并帮助医生监测和评估患者的治疗反应。通常，利用质谱分析方法，可以对VOC进行快速的识别和量化。而诸如电子鼻和光学光谱系统之类的新技术，还可以对细菌的VOC模式或印迹进行分析，可用于区分患者是否存在细菌感染或定植。VAP治疗的优化对于临床怀疑为VAP的患者，应早期给予其抗菌治疗。但假如初始抗生素选择不恰当，那么即使以后的治疗升级也将难以阻止初始治疗不当相关死亡率的增高风险。因此，目前指南推荐对VAP的经验性抗菌治疗应能覆盖MRSA，且能对革兰阴性菌进行双覆盖。MRSA感染的抗菌治疗万古霉素过去一向是此类感染抗菌治疗的“金标准”，但剂量问题、肺部穿透性较差、及其蓄积性等问题，已经促使人们转而寻求新的制剂。研究显示，利奈唑胺对于此类感染的疗效优于万古霉素。而对于由万古霉素最低抑菌浓度（MIC）大于1mg/ml的分离菌株和产毒素菌株所致的感染更是如此。当不能使用万古霉素和利奈唑胺时，特拉万星（telavancin）是一种可能的替代药物。两个多中心试验表明，无论感染菌株的万古霉素MIC如何，特拉万星在MRSA肺炎的临床治愈率方面均不劣于万古霉素。特拉万星已于2013年获准用于VAP的治疗。接受特拉万星治疗受试者的死亡率无显著增加（21.5%vs16.6%）。而且，当使用美国胸科学会/美国感染性疾病学会（ATS/IDSA）定义的VAP标准时，特拉万星对于单纯金黄色葡萄球菌感染VAP患者的治愈率要优于万古霉素（86%vs75%）。官网：头孢洛林（Ceftaroline）是治疗MRSA肺炎的另一种替代药物，对GNB具有与头孢曲松相似的的抗菌活性。虽然该药仅被批准用于皮肤感染和社区获得性肺炎（不包括MRSA感染和危重患者）的治疗，但一些小型研究也报告了其用于持续性菌血症、感染性心内膜炎、脑膜炎、医院获得性肺炎（HAP）的成功案例。此外，体外数据也显示，该药对于万古霉素中敏的MRSA菌株也有潜在的抗菌活性。头孢托罗酯（ceftobiprole)是一种五代头孢菌素，具有与头孢他啶或头孢吡肟相似的抗MRSA和抗广谱GNB活性。有研究比较了该药与利奈唑胺和头孢他啶对于HAP和VAP的疗效显示，尽管在HAP的治愈率方面取得了相似的疗效，但对于VAP患者而言，头孢托罗酯的治疗效果劣于利奈唑胺和头孢他啶联合治疗。其意向治疗分析的治愈率为23.1%vs36.8%。分析可能与头孢托罗酯的给药剂量不足有关。革兰阴性菌感染的抗菌治疗鉴于G-菌的毒力及其天然耐药性，作者推荐对此类细菌（尤其是怀疑为铜绿假单胞菌时）所致的VAP，进行双重抗G-菌覆盖，以提高所选治疗方案对患者的有效性。许多针对危重感染患者治疗的研究显示，VAP与其他感染有所不同，其病情会有一些不可预测的独特演化方式。因此，在治疗VAP特别是GNB所致的VAP时，尽管已经选对了适当的初始抗菌方案，但仍应注意这类方案的药物剂量和疗程可能需要增加。有研究表明，对于所有病原体所致的HAP而言，替加环素（联用或不联用头孢他啶）的治愈率要劣于亚胺培南/西司他丁（联用或不联用万古霉素）的治愈率（VAP治愈率为70%vs48%）。大剂量替加环素组患者达到临床治愈的比例为85%，高于亚胺培南组患者的75%。然而，迄今为止，FDA仍然维持着使用替加环素治疗HAP（特别是VAP），可增加患者死亡风险的安全警告。患有VAP的危重症患者显示出不同的药代动力学。但对于VAP患者而言，延长抗菌药物的静脉输注时间，似乎不能补偿相关药物在抗菌性能方面的缺陷或其剂量的不足。这一观点也得到了相关研究证据的支持，包括针对替加环素的荟萃分析、多利培南VAP研究、头孢托罗酯VAP研究等。这些研究均表明，剂量和药物的选择才是决定VAP患者预后的关键要素。VAP患者的抗菌疗程，需根据患者临床病情的严重程度、病情改善速度及可能的致病菌来决定。通常7-8天的疗程能够满足大多数此类患者的需要。但由难治性病原菌所致的VAP患者例外。比如铜绿假单胞菌、使用较短疗程治疗后有较高VAP复发率的其他非发酵G-菌等。此外，至少有一个随机试验已经发现，仅接受7天抗菌治疗的铜绿假单胞菌所致VAP患者，具有更高的死亡率。现已证实，炎症标志物-降钙素原有助于减少VAP患者的抗菌药物暴露时间。不必要的抗生素应在治疗开始后的48-72小时内停用。官网：治疗的降阶梯抗菌策略，在临床实践中具有良好的认可程度，且可预防细菌耐药性的不断出现。结论VAP不同于HAP及其他医院感染，此类患者的病原菌有可能是MRSA或MDRG-。而对于后者，应采用双重的抗菌覆盖治疗。此外，新型快速微生物学诊断方法的应用，将会提高临床医生选用适当初始治疗方案的比例，并避免抗生素的过度使用。同时，建议实行快速的降阶梯抗菌策略。最后，临床医生应努力优化其VAP抗菌治疗水平，以改善患者的临床预后，并尽量减少耐药菌的进一步出现。而只有这样，我们才有希望最大限度的减少VAP对于患者的影响。要点1.美国评估危重患者医疗质量的VAE监控新定义并不是确定相关患者VAP患病率及其VAP治疗恰当性的有效工具。2.快速的微生物学诊断方法，如蛋白质和核酸的识别、自动显微镜的使用以及挥发性有机化合物的检测（VOC）等，为及时治疗耐药菌感染并避免广谱抗生素的不必要使用提供了可能。3.VAP的治疗具有其独特性，常常需要增加患者的抗生素剂量并延长治疗时间。而对于那些由耐抗生素GNB感染所致的VAP，更是如此。