再谈抗血小板临床应用中的安全性问题.

防治结合更多获益----再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题目录•正确认识抗血小板药物的不良反应•有效预防抗血小板药物胃肠道并发症–合理筛查预防为先–规范应用更多获益•适宜剂量选择•最佳剂型选择•正确用药时间•正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤抗血小板治疗是国际心脑血管疾病防治指南的重要组成部分ESCNSTE-ACS指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ACC/AHASTEMI指南ESCSTEMI指南ACC/AHASTEMIPCI联合指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ESCNSTE-ACS指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ESCSTEMI指南ACC/AHASTEMI指南AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA卒中一级预防指南AHA/ASA缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南/ACCP8/ESO脑卒中指南包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南任何药物都是一柄“双刃剑”抗血小板药物在获益的同时亦存在风险HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:62-9药物作用机制给药途径频率副作用氯吡格雷活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天一次出血皮疹、中性粒细胞减少普拉格雷活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天一次出血噻氯匹定活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体口服每天两次出血胃灼热，消化不良，恶心，呕吐阿司匹林将COX1第529位丝氨酸残基不可逆地乙酰化口服每天一次出血胃消化不良，恶心，呕吐依替巴肽糖蛋白IIb-IIIa受体拮抗剂静脉注射—出血血小板减少症西洛他唑抑制环核苷酸PDE3口服每天两次出血头痛、腹泻、心悸、头晕无论何种抗血小板药物均存在风险阿司匹林所致上消化道出血风险与氯吡格雷类似2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA*UGIB：上消化道出血大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻发生率(%)颅内出血消化道出血消化不良/恶心/呕吐腹泻皮疹中性粒细胞减少症阿司匹林325mg/dLancet1996;348:1329–39.阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低3.362.6617.590.494.610.17小剂量阿司匹林导致的消化道并发症实际发生率低*每年小于200例/1000例患者每年8-26例/1000例患者每年小于16例/1000例患者每年1.1例/1000例患者消化性溃疡微小消化道出血+（挫伤、鼻出血、血肿）消化道大出血+消化不良症状（恶心/胃灼热/不消化）*相较对照组的绝对风险+大出血事件定义为致命性或需要住院或输血的出血Stroke1987;18:325-34AlimentPharmacolTher.2005;22:795-801ArchInternMed.1981;141:316-21ClinGastroenterolHepatol.2011;9:762-768.e6阿司匹林导致消化道出血的绝对值很小TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血1.3例1.2例0.3例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究00.511.522.52.071.651.71目录•正确认识抗血小板药物的不良反应•有效预防抗血小板药物胃肠道并发症–合理筛查预防为先–规范应用更多获益•适宜剂量选择•最佳剂型选择•正确用药时间•正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程——共识建议合理筛查和预防性用药评估抗血小板治疗的适应证评估消化道出血的风险（符合下列≥1项）：消化道溃疡及并发症病史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗检测Hp，如阳性则给予治疗下列≥2项危险因素：年龄≥65岁；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RAHp：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体拮抗剂是否中华内科杂志.2013;52（3）:264-270识别易发生消化道损伤的人群消化道出血/溃疡病史65岁以上联合使用NSAIDs/糖皮质激素联合使用抗血小板或抗凝药有消化不良或有胃食管反流症状HP感染、吸烟、饮酒等中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.胃肠保护策略可降低胃肠道并发症发生风险根除幽门螺杆菌，质子泵抑制剂，和个人出血风险评估可以降低胃肠道并发症的风险胃肠保护药物可有效减少阿司匹林引起的潜在的胃肠道副作用中华内科杂志.2013;52（3）:264-270AmJGastroenterol2007;102:507–515硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析阿司匹林+PPI显著降低消化性溃疡出血风险病例N（%）对照N（%）RR（95%CI）使用阿司匹林（所有剂量）746(26.86)524(9.47)硝酸盐59810.66(0.44–0.98)H2受体拮抗剂32410.40(0.24–0.68)PPI551060.30(0.20–0.44)阿司匹林100mg/d132(4.75)185(3.34)硝酸盐21360.74(0.39–1.42)H2受体拮抗剂8200.33(0.13–0.84)PPI16470.32(0.16–0.62)阿司匹林100-300mg/d372(13.39)381(6.88)硝酸盐56780.69(0.46–1.04)H2受体拮抗剂20350.40(0.22–0.73)PPI41920.32(0.22–0.51)目录•正确认识抗血小板药物的不良反应•有效预防抗血小板药物胃肠道并发症–合理筛查预防为先–规范应用更多获益•适宜剂量选择•最佳剂型选择•正确用药时间•正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤阿司匹林导致的出血风险均呈剂量依赖性AmericanJournalofHematology75:40–47(2004)出血率荟萃分析：纳入50项随机对照试验，共338191例患者，评估不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。N=12639N=22745N=1540最佳剂量选择0.3%0.3%0.3%1.1%1.1%2.4%2.5%3.6%9.1%9.9%剂量与使用阿司匹林引起的上消化道出血风险的相关性强于时长TheAmericanJournalofMedicine(2011)124,426-433与使用剂量相关的胃肠道出血相对危险对纳入87680例妇女的护士健康研究提供的阿司匹林两年使用数据进行前瞻性研究。评估消化道大出血的相对风险（RR）。结果显示：剂量与消化道出血相关性强于使用时长最佳剂量选择研究提示阿司匹林剂量≤100mg安全性最佳Circulation.2003;108:1682-1687大出血发生率（%）≤100mg101-199mg≥200mgn=5320n=3109n=4110CURE研究：纳入12562例使用阿司匹林的ACS患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访1年。患者分为3种阿司匹林剂量组：≤100mg、101-199mg和≥200mg。评估两组不同阿司匹林剂量时的风险获益。最佳剂量选择1.932.83.43.74.9阿司匹林剂量并非越低越好≤75mg反而可能增加上消化出血风险抗血小板治疗相关的上消化道出血风险：Circulation2011,123:1108-1115研究引用英国初级保健健康促进网络数据库2000到2007年间40至84岁确诊为上消化道出血的患者（n=2049），同一来源与之匹配患者设为对照组（n=20000）。多元Logistic回归分析评估应用小剂量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相对风险。最佳剂量选择ATT荟萃分析：阿司匹林剂量75mg可能会降低预防CVD事件获益阿司匹林且大剂量和小剂量之间疗效无显著差异，但75~150mg剂量组疗效更优，而小于75mg则获益最低。BMJ2002;324:71–86ATT2002meta分析，共入选287项研究，累计135000例CVD高危患者（一级或二级预防患者），主要终点为严重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。最佳剂量选择大多数指南推荐使用小剂量阿司匹林（75-150mg/d）2013抗血小板治疗中国专家共识中华心血管病杂志,2013,41(3):183-194未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌症的患者发病后尽早服用阿司匹林150-300mg/d，急性期后阿司匹林75-150mg/d非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d优于无抗血小板治疗（1A）2012ACCP9CHEST2012;141(2)(Suppl):e601S–e636S最佳剂量选择目录•正确认识抗血小板药物的不良反应•有效预防抗血小板药物胃肠道并发症–合理筛查预防为先–规范应用更多获益•适宜剂量选择•最佳剂型选择•正确用药时间•正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤阿司匹林肠溶片较普通阿司匹林胃肠道不良反应发生率低结果显示，阿司匹林肠溶片胃肠道不良反应（主要是上腹不适，恶心／纳差）发生率明显低于普通阿司匹林临床和实验医学杂志2006年8月第5卷第8期普通阿司匹林组：100～300mg／d，1次／d，口服3～6个月；阿司匹林肠溶片组：80～300mg／d，1次／d，口服3～6个月；最佳剂型选择阿司匹林肠溶片显著降低胃部损害AlimentPharmacolTher1999;13:1109-111441例志愿者随机分至阿司匹林肠溶片100mg或普通阿司匹林100mg。结果显示，与普通阿司匹林相比，阿司匹林肠溶片100mg/d对胃肠道损害明显减少43.532.521.500.51P=0.009P=0.0002P=0.006P=0.037胃窦胃体胃底胃窦胃体胃底第1天第7天阿司匹林肠溶片阿司匹林平片平均胃粘膜损伤评分（±SD）最佳剂型选择日本研究提示：长期使用肠溶剂型100mg较缓冲剂型81mg更安全Riskoferosionwaslowerwithenteric-coatedaspirinthanwithbufferedaspirin:oddsratio(OR)0.47(0.32–0.70,p=0.0002).阿司匹林缓冲剂型*81mg阿司匹林肠溶剂型100mg溃疡糜烂未见胃十二指肠粘膜破损患者比例*阿司匹林缓冲剂型（bufferedaspirin）指将碳酸钙或氧化镁与阿司匹林混合，以中和（缓冲）胃内酸性环境，起到胃保护的作用胃十二指肠粘膜糜烂风险阿司匹林肠溶剂型100mg较阿司匹林缓冲剂型81mgp=0.0002日本全国范围内多中心注册研究，N=1454,使用阿司匹林≥1个月的CVD高危患者（近90%有心脑血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林肠溶剂型，其中92.8%使用100mg，10.6%的患者使用阿司匹林缓冲剂型，其中96.2%使用81mg，阿司匹林平均疗程为4.6年。所有患者均行胃镜检查有无胃十二指肠溃疡和糜烂。MAGIC（阿司匹林致胃肠道并发症治疗）研究JGastroenterol.2014May;49(5):814-24.最佳剂型选择拜耳公司阿司匹林肠溶片肠道内缓慢释放中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。拜耳公司阿司匹林肠溶片最佳剂型选择*胃肠道不良反应：上腹不适、腹胀、反酸、嗳气等纳入404例近3年服用阿司匹林肠溶片（100mg,1次/d）≥3个月、年龄65岁的老年患者，按服用药物不同分为拜耳公司阿司匹林肠溶片组232例和普通阿司匹林肠溶片组172例。结果显示，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道影响明显低于普通阿司匹林肠溶片。中华老年医学杂志,2009,28(1)