化药审评案例分析

化药审评案例分析刘怀萍目录：BE研究的策略和质量管理BE试验评价的逻辑与思路口服固体制剂处方工艺与溶出度方法研究关联性案例分析原料药工艺研究案例分析药物与包材相容性研究案例分析BE研究的策略和质量管理胡蓓北京协和医院临床药理中心BE研究的策略和质量管理一、仿制药与BE的背景情况二、BA/BE研究的类型三、等效性的概念四、统计学方面五、试验设计六、分析要求七、质量管理八、案例分析九、相关问题的探讨一、仿制药与BE的背景情况2007年以前，低水平仿制者多，不仅西药连中药，例如灯盏乙素片有几十家，某一抗菌素有上百家，降脂药有数十家。过去简单改剂型、甚至改规格就能成为新药。一、仿制药与BE的背景情况新《药品注册管理办法》明确规定：1.新药申请被严格限定为未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请，除此之外不能作为新药注册申请。2.除了靶向制剂、缓释、控释制剂等剂型外，改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。3.应当由具备生产条件的企业提出改剂型，而且不能乱改，必须有明显优势。4.将仿制药的审评时限由以前的80工作日上升到160工作日。二、BA/BE研究的类型通过什么方法来证明生物等效呢？药代动力学研究药效学研究临床比较研究体外溶出实验二、BA/BE研究的类型决定研究效率的因素：研究时间样本量：个体内变异、个体间变异、方法学带来的变异研究费用二、BA/BE研究的类型按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床研究方法、体外研究方法。二、BA/BE研究的类型在大多数情况下，药代动力学暴露值（AUC、Cmax）比相应的药效学暴露值变异小，易定量研究，并且药代动力学暴露值与药物作用强度有一定的正相关性，所以药代动力学研究方法被广泛应用。三、等效性的概念对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20%时将不会具有临床意义。单剂给药、双交叉设计AUC和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或90%置信区间等效性接受标准80-125%假阳性：5%三、等效性的概念各注册当局生物等效性评定标准国家/地区AUC标准90%可信限Cmax标准90%可信限中国80-125%70-143%加拿大80-125%None（点估计）EMEA80-125%75-133%日本80-125%某些药物更宽WHO80-125%Cmax的可接受范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%四、统计学方面受试者的数目：SFDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算五、生物等效性临床试验的设计速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计五、生物等效性临床试验的设计如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。五、生物等效性临床试验的设计由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药代动力学特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性：原药为前药原药血药浓度过低或T1/2过短代谢物是在胃肠或进入系统前形成，并且有充分证据证明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全性和有效性。五、生物等效性临床试验的设计如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。五、生物等效性临床试验的设计为什么受试者尽量选择男性？清除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响。六、分析的要求分析方法的可靠性特异性准确度精密度灵敏度稳定性线性ISR（复测）问题六、分析的要求样本复测中国没有说明美国建议制定SOP来规定样本复测的原因，操作方法和接受标准复测原因：标准曲线和QC样品不符合接受标准（QC未通过浓度超限）、样品处理过程错误、检测仪器故障、PK歧异值推荐双样本复测EMA其它复测原因：·QC样品中IS响应值与标准曲线相比有显著差异·在安慰剂或给药样品中测出目标药物·色谱峰形差·不建议因PK歧异值而复测（特别是BE研究）七、临床试验的质量控制完整的组织结构标准操作规程质量管理程序培训七、临床试验的质量控制明确职责分工主要研究者医生护士药剂师协调员质控人员后勤保障七、临床试验的质量控制规范试验操作管理过程关键操作步骤专人核对根据方案对试验过程规范化，表格化制订统一QC检查表格对试验偏差，事故统一分析，处理，上报程序七、临床试验的质量控制如何减少错误检查每个数据二次录入抽查七、临床试验的质量控制实验室质量管理体系的组成质量体系文件SOP实验室环境：取样、储存、稳定性实验室仪器：安装验证、操作验证、性能验证数据:可获得性、可追溯性、完整性试剂人员方法：分析方法验证、分析报告标准：对照品八、案例分析SNF片剂的生物等效性研究本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。结果表明SNF及其活性代谢物生物等效九、相关问题的探讨1）BE样品的管理·临床研究或指定人员（如试验机构的研究协调员或研究药剂师等）应从申办者和/或药品生产商提供的物品中随机抽取足够的试验物质与参比标准品以用于研究，然后将剩余研究样品作为研究保留样品进行保存。·试验机构或试验机构药房应保存保留样品。·在试验机构不具备适当的贮藏条件或无此项业务的状况下，可将保留样品运送至独立的第三方机构，其应具有按照产品标签标示的条件进行贮藏的设备。九、相关问题的探讨2）餐后BE试验问题－有些药物的BE试验需要在进餐后给予－高脂餐·800-1000大卡，脂肪的热比大于50%－进餐与给药的时间关系·从进第一口餐开始计时，30分钟之内进完餐，30分钟时服药九、相关问题的探讨3）BE研究中值得记住的生理参数BE试验评价的逻辑与思路张玉琥药审中心BE试验评价的逻辑与思路一、BE试验相关知识二、BE试验评价的基本思路三、BE试验的常见问题及分析四、审评中的思考和建议五、结语一、BE试验相关知识生物等效性药学等效制剂在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分的吸收程度和速度无显著差异。药代动力学参数作为替代终点一、BE试验相关知识生物等效性生物等效→治疗学等效的前提·药物被释放、吸收并转运至作用部位·药物在作用部位的浓度与治疗作用直接相关·药物在作用部位的浓度与血液浓度直接相关对“前提”的理解需关注：不是所有的药物都适合BE试验一、BE试验相关知识生物等效性试验用生物利用度（BA）的研究方法，以药代动力学参数为指标，根据预先确定的等效性标准和限度对制剂进行比较研究的试验。一、BE试验相关知识BE试验的目的评估制剂间的差异决定了BE试验设计和评价的基本逻辑·原型or代谢物：原型更敏感·消旋体or光学异构体·取样点：吸收过程区别于BA和PK试验二、BE试验评价的基本思路基于BE试验设计、研究的要点·指导原则·等效性判定标准基于化合物的特性基于试验本身围绕BE试验的目的---制剂的差异二、BE试验评价的基本思路BE试验评价的要素分析方法的建立、确证与应用试验的设计与实施数据处理与统计分析三、BE试验评价中的常见问题及分析分析方法的研究、确证与应用•特异性•标准曲线及范围•定量下限•精密度与准确度•稳定性•提取回收率•方法质控•随行标曲和质控•基质效应三、BE试验评价中的常见问题及分析生物样品分析的特点大多需要分离纯化，样品处理复杂待测物浓度低可供分析的样品量少样品的稳定性基质复杂、个体间可能差异明显三、BE试验评价中的常见问题及分析方法研究的目标---重现！方法研究、标曲、质控、待测样本不完全相同详细的方法研究（不同来源的生物样本）+严格的随行质控三、BE试验评价中的常见问题及分析方法研究不充分---定量下限标准曲线的最低点满足3-5个T1/2或Cmax的1/10-1/20定量下限研究·至少5个样品·准确度：80%-120%·精密度：20%三、BE试验评价中的常见问题及分析方法研究不充分---特异性准确、专一地测定分析物的能力特异性研究---至少6个样品·空白、空白+对照、实测样品·色谱峰的分离·基质效应特别要关注未知样品测定三、BE试验评价中的常见问题及分析标准曲线范围过大是个问题吗？标准曲线的范围不是越大越好·影响低浓度点的准确度·不利于质控三、BE试验评价中的常见问题及分析EMEA实测样品浓度范围涵盖两个质控点如标准曲线范围过大·可缩小标曲范围·增加质控点三、BE试验评价中的常见问题及分析随行标曲、质控共用标准曲线质控数量过少质控未分散在未知样品中三、BE试验评价中的常见问题及分析方法研究不充分---其它提取回收率·高、中、低三个浓度·160%？稳定性·室温·冷冻·冻融·储备液·样品处理后三、BE试验评价中的常见问题及分析关于LC-MS灵敏度越高，待测物响应越易受影响MS检测基于化合物离子化，任何干扰待测物离子化的物质都可能影响检测方法的灵敏度和选择性不易被发现主要影响因素---基质效应更应该进行详细全面的方法学研究三、BE试验评价中的常见问题及分析关于基质效应基质效应：在样品测试过程中，由待测物以外的其他物质的存在，直接或间接影响待测物响应的现象改变待测物的离子化效率，引起对待测物检测信号的抑制或提高基质：内源性基质和外源性基质三、BE试验评价中的常见问题及分析基质效应的特点及重要性基质的含量明显高于待测物不同个体、相同个体不同时间的基质可能不同不易被发现、验证MS高选择性，在色谱图上往往观察不到，空白基质常表现为一条直线三、BE试验评价中的常见问题及分析微生物学、免疫学方法存在的问题·特异性？原型与代谢物·精密度、准确度？·可溯源？目前的要求色谱方法不行时才可采用三、BE试验评价中的常见问题及分析1.取样点设计取样点是保证PK参数计算的合理性、试验结果可靠性的基础取样点的设计应尽可能全面、准确描述血药浓度变化情况三、BE试验评价中的常见问题及分析案例分析BE：评估制剂间的差异↓崩解、溶出、吸收↓药时曲线------吸收相、平衡相三、BE试验评价中的常见问题及分析指导原则•吸收相：2-3点•平衡相：至少3个点•避免第一个点为Cmax三、BE试验评价中的常见问题及分析收相和平衡相取样点过少→Cmax偏差大Cmax：等效性评价的关键PK参数AUC：Cmax附近的贡献大吸收相和平衡相的取样点是否合理、充分，将直接影响等效性的评价三、BE试验评价中的常见问题及分析取样点设计问题-2缓释、肠溶制剂的取样点设计根据制剂特点取样，平衡相取样点不易过少三、BE试验评价中的常见问题及分析取样点设计问题-3指导原则：取样持续到3-5个T1/2或Cmax的1/10-1/20AUC0→t/AUC0→∞80%三、BE试验评价中的常见问题及分析2.内源性药物任何内源性药物的BE试验都存在一定难度扣除本底-基线浓度的干扰·如：只测定一名受试者的基线（不被接受）试验控制及受试者管理·不注意试验过程中的饮食、运动等控制·碘制剂：标准餐？怎样要求三、BE试验评价中的常见问题及分析扣除本底的方法·连测几日，均值。·大剂量负反馈三、BE试验评价中的常见问题及分析3.清洗期指导原则：7个T1/2，避免对下一周期的影响案例1：半衰期40小时，双交叉试验的清洗期仅为一周。而用药前的取血点的血样未测定案例2：对药酶的影响三、BE试验评价中的常见问题及分析4.给药方法咀嚼片吸入制剂与说明书中的给药方法一致三、BE试验评价中的常见问题及分