分子预防环境医学[砷]

分子预防环境医学[砷]圣玛利安娜医科大学预防医学、助教授山内博联系地址216-8511川崎市宫前区菅生2-16-1圣玛利安娜医科大学预防医学教室Tel&Fax：[phone]E-mail：[e-mail]1I、社会背景砷化合物从中世纪欧州至今一直是用作他杀、自杀的具有代表性的毒物，著名的有三氧化二砷（亚砷酸：As2O3）。三氧化二胂是炼铜或有色金属精炼时的副产品，多用于农药（砷酸铅、砷酸钙）、除草剂、枯叶剂（二甲胂酸；二甲基次胂酸）、木材防腐剂（CCA；铜、铬砷合剂）等的原料。各国在1960年代禁止使用砷农药，但是仍在葡萄园、果园中使用过。除草剂用于果园除草、枯叶剂在棉花收获期使用。为驱除白蚁，CCA长期作为木材防腐剂，用于房屋的地基、电线杆、铁道枕木等，现在，对这些废弃的木材进行焚烧处理，有可能造成大气污染和土壤污染。近年来，工业界对砷化合物的需求有增无减，半导体工业和液晶玻璃工业都使用。半导体工业对砷化合物的需要有2种倾向，一是用以砷化镓（GaAs）和砷化铟（InAs）为主体的III族-V族化合物半导体。这些砷类半导体物质用在光通信的电子装置上。对人产生的生物影响是存在制造过程（晶块和晶片制造）中的职业性暴露，另外，在对使用这类半导体的产品的废弃物进行处理作业中也伴随着危险。在现实中，发生过由于GaAs在酸作用下形成的胂（胂化氢）所引起急性中毒。另外，硅半导体制造中作为掺杂剂添加胂是不可缺少的，使用着胂。胂与无机砷化合物的毒性不同，溶血毒是其特征，由于强毒性，工业界在摸索向有机胂的转换。在液晶玻璃工业中虽不太清楚是否使用胂，但是，为增强玻璃的透明度（除气泡剂）需添加不足1%的三氧化二砷。在发展中国家中职业性砷暴露问题，存在于古老型工业诸如炼铜厂和有色金属冶炼厂的工人们当中，慢性砷中毒仍有发生。过去，将多种无机和有机砷化合物合成，用于治疗梅素、感染病、寄生虫等药品及强壮剂等。现今，三氧化二砷对癌细胞的过敏毒性作用受到注目，在美国和中国用于治疗急性白血病（APL：急性前骨髓球性白血病），并取得成果1)。最近，我国部分医疗机构也已开始临床试验。此外，硫化砷（硫磺）自古以来就用于东方医学，被各国采用，有关于长期使用者的慢性砷中毒和死亡事例的报告。过去，砷化合物造成的健康伤害是由于职业性暴露、食品污染、药品、自杀、他杀等等原因引起的。近年来，环境性的慢性砷中毒在印度、孟加拉、中国、泰国、墨西哥、智利、阿根廷都有发生，最近在尼伯尔、越南、柬埔寨也有发生，已成为以亚洲和中南美等国家的严重社会问题。慢性砷中毒的发生原因是从20-30年前开始地下水（井水）受到来自自然界的无机砷的污染。在智利和泰国，与开矿作业造成的砷污染有很大的关系。这些国家的慢性砷中毒患者，包括潜在2的患者总数估计超过5000万人，其中印度、孟加拉（4000万人以上）、中国（200-300万人）受害最深（资料1）。也就是说，环境性砷暴露造成的慢性砷中毒正以人类从未经历过的规模发生，但是，尚未见到当事国和国际机关采取有效措施，受害仍处于逐年增加的趋势，地下水的无机砷污染的原因很复杂，砷供应源原本是岩浆，从因太古时代火山活动而产生的含有砷的岩盘中熔出的无机砷污染地下水和地表水。另一方面，类似化石燃料的生成，含砷的海洋生物的堆积物也是原因之一。无论哪种情况，饮用在含有无机砷的地层挖掘出的井水的人成为受害者。在中国贵州省使用砷含量高的煤。由于他们习惯使用煤进行家庭取暖，因此，室内受到无机砷污染。另外，由于有在火炉上烘烤玉米和辣椒的习惯，造成农作物的有机砷污染。这样因无机砷经气管和经口的暴露产生的慢性砷中毒患者约有20万人。慢性砷中毒在健康伤害方面有两大问题，作为一般毒性的在掌心和脚心产生的角化症，因角化症的疼痛防碍患者生活和劳动，并被他人认为是“懒病”而精神上受打击。其次是砷的致癌性。致癌性的潜伏期在30年以上，现实中，在智利，无机砷暴露开始于1960年代，现在观察到皮肤癌和肺癌频繁发生2）。亚洲和中南美各国砷暴露期间几乎不满30年，今后，经过5到10年就有可能发生致癌性急剧扩大的危险。在这样的背景下，开始强烈地认识到为减轻在慢性砷中毒发生区域的致癌性制定预防和改善计划的必要性。在我国除职业暴露引起的健康伤害问题以外，还存在两个问题（资料2）。其一是，长期饮用温泉水和温泉水作为食品材料的习惯在广大的国民中有扩大的趋向，从砷中毒学知识的角度看应判断为是危险的行为。现在，以全球规模发生的慢性砷中毒的原因是无机砷，这种砷的起源是地下的岩浆。温泉水与火山活动有密切的关系。成为慢性砷中毒发生原因的井水的砷浓度和化学形态与温泉水非常类似。另一个问题是与日本人饮食文化有深刻关系的海产物中含有的高浓度砷化合物对生物产生的影响。从鱼贝类中检测出的砷是毒性低的砷甜菜碱（(CH3)3AsCH2COO-）虽然没问题，但是从海藻类摄取的无机砷（洋栖菜）和砷糖化合物（二甲基砷化合物：海带、裙带菜等）有毒性。最近，使用二甲基砷酸及其化合物进行动物试验，肯定地确认发生膀胱癌和皮肤癌。也就是说，考虑到日本人从海藻类摄取的二甲基砷化合物和无机砷的摄取量和频率，对身体的影响不可忽视。也有一些外国禁止从日本进口海藻类。第一次世界大战以后，砷化合物被用于制造多种化学武器，其中有可致皮肤极大伤害和人员死伤的糜烂剂路易士毒气（氯乙烯氯胂：C2H2AsCl3），致战斗力低下的『喷嚏剂』（二苯基氯胂：C12H10AsCl，二苯基氰胂：(C6H5)2AsCN）。现在，3在中国和我国，因这些用于化学武器的砷造成的中毒死亡和慢性中毒事件正成为重大的社会问题。II、危害评价在人的生活环境和劳动环境中存在着各式各样的砷暴露，产生对健康的危害。虽然存在于生活环境和生物体内、劳动环境中的砷化合物不仅仅是无机砷，并且，砷的毒性根据化学结构和化学形态的不同而异，但现状是以无机砷为基础设立有各种标准。与人的健康有关的砷和砷化合物（假定为无机砷和化合物）的环境基准是，地下水的水质污浊的基准为0.01mg/L；工厂和矿山、废弃矿山的排放基准为0.1mg/L。但很矛盾的是，对于全国的温泉设施排放的温泉水还未制定任何标准。土壤污染的环境基准是，从检测液1L中检测出的砷的标准为0.01mg以下，在1kg农业用地的土壤中为15mg以下。一般环境中的大气砷标准还未规定，但是，从全国定点观测站所得的测定值上看，环境中砷浓度一般在10ng/m3以下。自来水法规定的水质标准是0.01mg/L。在发展中国家，使用旧的WHO标准0.05mg/L，对此，考虑到砷的致癌性，也有对现行的0.01mg/L还应该降低的议论。我国的职业性砷暴露容许浓度为0.003mg/m3（致死的危险量10-3），是致癌性物质，划分在第一群中。美国的劳动标准监督官会议（ACGIH）的TLV-TWA（时间负载平均值）为0.01mg/m3，划分在致癌物质类。ACGIH提议的对职业性砷暴露的生物学暴露指标（BEIs）是尿中砷（无机砷、甲基砷和二甲基砷的总和）35gAs/gcreatinine。我国砷的容许浓度为0.1ppm(0.032mg/m3)II-1砷暴露的评价法和砷分析作为急性、慢性砷中毒和职业性砷暴露的生物学暴露指标的有效评价法是尿中砷的化学形态测定。据此可区别中毒性砷（无机砷、甲基砷、二甲基砷）与来自鱼贝类的无毒砷（三甲基砷：砷甜菜碱）。但是，海藻中所含的无机砷（洋栖菜）和砷糖（尿中代谢物为二甲基砷）与职业性暴露的无机砷和无机砷代谢物相同，使测定值混乱。因此必须在这项检查的至少24小时前禁止摄取海藻类。头发中砷的测定作为检测因口服砷引起的急性和慢性砷中毒的指标是有效的方法。可是，在职业性砷暴露时，由于无法区分头发外部污染的砷与体内的砷，测定值的可靠性差。在不洗净头发的状态进行砷检测时，其测定值可作为作业环境的砷污染指标。在半导体工业等尖端工业的砷操作场所，由于作业工程和设备的特殊4性对作业者的暴露形态是局部的，而且存在复杂的因素，只凭容许浓度进行的作业管理是不充分的，因此，最可靠的是采用尿中砷的分学形态分析的生物学暴露指标。在砷的化学形态测定中确定了自动化超低温捕集—还元气化—原子吸收分析法和高效液相色谱法—高频等离子体质谱法（HPLC-ICP-MS）。II-2日本人健康者的尿和头发中砷浓度与欧美人相比，日本人的尿中砷浓度由于饮食生活的不同要高数倍。原因是摄取海产物在日本饮食文化中是不可缺的。对多食海产物的健康者和从事渔业者的尿中砷浓度的调查表明，发生3种中毒性砷的总和超出1000gAS/gcreatinine现象的频率极高。根据笔者测得的248名健康者的平均尿中砷的浓度为149129gAs/gcreatinine（无机砷2.4%，甲基砷1.3%，2甲基砷26.8%，砷甜菜碱69.1%），尿中砷的浓度有随着年龄的增长而有上升的倾向。这种现象不是砷在体内的积累，而是决定于海产物摄取增加等饮食习惯。从在都市中居住的100名健康者中测得的平均头发中总砷浓度为0.080.04Gas/g3）。III.生物影响III-1急性砷中毒急性砷中毒大部分是经口摄取无机砷造成的，对人的半致死量（LD50）从过去事故和自杀事例中推测约为2~3mg/kg（成人为100-300mg）。急性中毒的发病症状，与摄取的砷的物理性有关，摄取结晶时，在肠道内的溶解时间需数小时，而摄取溶解的砷时则5-10分钟后出现腹痛、腹泻等消化器官的病状，2~3天后消失（资料3）。多量摄取结晶性砷时，在腹部单纯X射线摄影中由于砷具有半金属的特性，是X射线非透射性物质，可以进行观察。在重急性砷中毒和致死的病例中由于砷促使末梢血管扩张，产生血压急剧下降，导致休克状态。急性中毒的治疗药中British-Anti-Lewisite(BAL)有效，最好是一日内使用。大量的输液由于在控制血压的同时，还可促进砷的尿中排泄是有益的方法。之后的症状，依据摄取的砷量而发病；出现心电图异常（QT波延长、T波下降）、咽喉部干燥感、白血球减少、皮疹（特别是汗较多的各部位）等。肝功能损害（GOT、GPT值上升，还有-GTP值无变化）数日后出现，此后，重患者的指甲由于指甲成长受阻，出现白线（错位线）。无机砷的急性中毒中未见中枢神经的伤害。胂是无色有蒜味的气体状物质。胂中毒时由于破坏血液的血红蛋白，出现赤褐色的血红蛋白尿，甚至会因急性肾衰竭而死亡。重患者必须进行换血和血液透5析等治疗。使用BAL的螯合剂治疗无效。III-2慢性砷中毒慢性砷中毒的发病症状取决于暴露量。美国环境保护部（US-EPA）对慢性砷中毒的最小影响量（LowestObservedAdverseEffectlevel:LOAEL）定为700-1400g/day（体重70kg者），无作用量（NoObservedAdverseEffectLevel:NOAEL）定为0.8g/kg/day(70kg体重为56g/day)。笔者在中国的慢性砷中毒的疫情调查（资料4-7）中确认一天的无机砷暴露量约0.5mg时，数年连续暴露而发病，主要的症状是腹部、躯干部产生色素沉着和色素脱落，接着手掌和脚心出现角化症（5~6年），可是，一天的暴露量高至3~5mg时，未出现阶段性的症状，在色素沉着和色素脱色素的同时期发生角化症。慢性砷中毒患者中在无机砷的暴露中和暴露经历者中，经过约30年的患者群中也出现博温氏病（癌前皮炎）和皮肤癌的发病。虽然不象皮肤伤害那样一律发病，但也能观察到末稍神经炎和循环器官障碍等。过去，慢性砷中毒的治疗，不认为BAL有效，甚至，也不知道有什么有效的治疗药。笔者在中国实施了对慢性砷中毒患者，不使用任何治疗药，只采取抑制砷的暴露量，改善以手、脚心角化症为主体的皮肤伤害的计划。患者的砷暴露量降至100g/day以下时，半年后角化症有显著的改善，经过一年得到进一步恢复，手、脚因脚化症造成的疼痛消失。取得慢性砷中毒的改善效果。III-3砷暴露和致癌性砷的致癌性在动物实验中未得到证明，产生机理也不清楚。只在人类疫学调查上认为有因果关系。国际癌症研究