脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识

一、蒽环类药物概述二、脂质体阿霉素在多发性骨髓瘤治疗中的临床应用三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤治疗中的临床应用四、建议的脂质体阿霉素的临床应用一、蒽环类药物概述蒽环类药物的适应症急性白血病恶性淋巴瘤乳腺癌肝细胞癌卵巢癌胃癌软组织肉瘤……蒽环类药物心脏毒性临床表现1.急性、亚急性心脏损伤2.慢性心脏损伤（不可逆）3.迟发性心脏损伤（不可逆）蒽环类药物疗效是肯定的；蒽环类抗癌药物的心脏毒性限制其应用蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）450mg/m2（放射或合并用药，350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过ADM，800mg/m2）柔红霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，120mg/m2）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.如何预防蒽环类药物心脏毒性预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括：限制累积剂量改变用药方式及时间使用药物预防使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体脂质体阿霉素和普通阿霉素的对比半衰期更长(70小时)•每月一次用药相当于连续输注•肿瘤暴露时间更长，可以克服肿瘤细胞的多药耐药基因(MDR)的表达•通过渗透到新生血管中获得肿瘤靶向性安全性改善•心脏毒性风险较低•脱发发生率较低•中性粒细胞减少和贫血发生率低，生长因子支持需求降低多美素(聚乙二醇脂质体多柔比星)HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol2004;16-35.心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2接受盐酸多柔比星脂质体治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于盐酸多柔比星普通制剂组（HR=3.16，P0.001）当累积剂量450mg/m2时，盐酸多柔比星脂质体治疗组的患者发生心脏事件的风险并未增加。心脏事件发生率%多柔比星多柔比星脂质体累积剂量mg/m2*O’Brienetal.ReducedcardiotoxicityandcomparableefficacyinaphaseIIItrialofpegylatedliposomaldoxorubicinHCL(CAELYX/Doxil)versusconventionaldoxorubicinforfirst-linetreatmentofmetastaticbreastcancer.AnnOncol.2004;15:440-449PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物二、脂质体阿霉素在多发性骨髓瘤治疗中的临床应用多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤：传统化疗主要是含蒽环的VAD方案新药的出现提高MM患者的缓解率延长总生存至今仍不可治愈终将进展为复发/难治MMMM每次复发间隔越来越短控制TTP至关重要NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.Harousseau,etal.Blood.2009;114(15):3139-46Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2010;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解至疾病进展时间（TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:无论对于初治还是复发的治疗缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长缓解的深度与长期疗效密切相关蒽环类与新药联合使用延长TTP在体外1,2,3及活体4模型中均观察到协同效应通过多种途径产生相互作用，提高抗肿瘤活性硼替佐米扭转蒽环类耐药NF-kB1,2,Bcl-2,P-糖蛋白,DNA损伤修复3蒽环类扭转硼替佐米耐药抑制MKP-1蛋白的应激反应41Marketal.ClinCancerRes.2003;9:1136-1144;2Mitsiadesetal.Blood.2003;101:2377-2380;3Hideshimaetal.Blood.2003;101:1530-1534;4Smalletal.Mol.Pharmacol.2004;66:1478-1490.蒽环类药物与硼替佐米或免疫调节剂具有协同作用，联合使用可以提高患者深度缓解率，延长总体生存！脂质体阿霉素用于老年NDMM-联合ThalvsMPTOffidaniM,etal.Leu&Lymphoma,2010;51:1444–1449,Italy挽救治疗：PLD+硼替佐米一线推荐初始治疗：DVD为推荐方案三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤治疗中的临床应用恶性淋巴瘤的治疗霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前治愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴瘤整体预后相对较差。淋巴瘤的治疗目标——治愈Zaja–研究设计DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)新诊断的老年患者(60岁)，CD20+弥漫大B细胞淋巴瘤分级II-IV或有较大病灶/疾病中位年龄69岁(范围60-75岁)使用国际预后指数将患者进行分层•低危=13.3%•低度-中危=20%•高度-中危=43.3%•高危=23.3%N=30反应率主要研究终点:I期I,单臂,探索性研究6个疗程脂质体多柔比星30mg/m2IV第1天Q3W(在传统CHOP-R中替换多柔比星)泼尼松:100mg/d,po,第1-5天环磷酰胺：750mg/m2,iv,第1天长春新碱:1.4mg/m2,iv,第1天利妥昔单抗:375mg/m2，第8天（第1周期），之后周期在治疗前使用含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%F.ZAJAetal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180F.ZAJAetal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–218065.5%68.5%含PLD的CHOP方案两年EFS和OS分别为65.5%和68.5%含PLD的CHOP方案安全性良好F.ZAJAetal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180LVEF与血清肌钙蛋白无明显变化，心脏安全性好Bartlett-研究设计DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.脂质体多柔比星10mg/m2–20mg/m2(D)第1和第8天Q3W长春瑞滨15mg/m2–20mg/m2(V)第1和第8天Q3W吉西他滨800mg/m2–1000mg/m2(G)第1和第8天Q3W复发或难治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可测量的疾病)N=91之前未进行过造血干细胞移植(n=51)之前进行过造血干细胞移植(n=40)患者按照之前进行过或未进行过造血干细胞移植进行分层，并分别进行评价2-6疗程*最大耐受剂量,反应率,安全性主要研究终点:I-II期,开放性标记的,复发HD的合作组研究*有反应的患者允许在2疗程以后停药以进行造血干细胞移植XBCA0193-08325-6XBCA0147-07348-25之前未接受造血干细胞移植之前接受过造血干细胞移植n=51n=40脂质体多柔比星15mg/m2第1和第8天Q3W10mg/m2第1和第8天Q3W吉西他滨1000mg/m2第1和第8天Q3W800mg/m2第1和第8天Q3W长春瑞滨20mg/m2第1和第8天Q3W15mg/m2第1和第8天Q3WBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.剂量限制毒性:黏膜炎(未接受过移植的),发热性中性粒细胞减少症(移植之后的)Bartlett研究——使用剂量XBCA0147-07348-25ORR(%)CI95%之前未接受造血干细胞移植n=516144.5-75.8之前接受过造血干细胞移植n=407557.8-87.9Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.不管之前接受过多少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应关键词:ORR:总体反应率Bartlett研究——有效性与毒性较大的移植前进行的挽救治疗相比，反应率是相当的对于之前移植失败的患者，较高的反应率确定了GVD方案对之前接受过高强度治疗的患者的疗效对于复发性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一种有效且耐受良好的移植前挽救治疗方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.Bartlett研究——结论NCCN指南对脂质体阿霉素的治疗推荐二、建议的脂质体阿霉素的临床应用适用人群：化疗含蒽环类药物的方案，可用多柔比星脂质体替代传统阿霉素体力状态评分较差患者；器官功能低下，具有心脏毒性风险高危因素并应用传统蒽环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以下应用传统蒽环类药物心脏病患者；年龄≧60岁的老年患者；需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青少年患者；伴有髓外肿块的患者。心脏毒性的高危因素Thecumulativeanthracyclinedose；Chestradiotherapy；African-Americanethnicity；Veryyoungorveryoldage；Diabetes；HypertensionVeryhighorverylowbodyweightSevereco-morbiditiesItcanbehypothesizedthatpatientswith3riskfactorsfaceafive-tosixfoldincreasedriskofcardiotoxicitycomparedwithpatientswithnoriskfactor.淋巴瘤的方案与剂量：1)非霍奇金淋巴瘤R±CHOP方案：Q3W盐酸多柔比星脂质体：30-40mg/m2，＞1小时，IVd1；环磷酰胺：750g/m2，IVd1；长春新碱：1.4mg/m2（最大≤2mg），IVd1；强的松：100mg，po，d1-5±利妥昔单抗：375mg/m2，IVd0；2）复发霍奇金淋巴瘤GVD方案：Q3W盐酸多柔比星脂质体：15mg/m2，＞1小时，IVd1，8；吉西他滨：1000mg/m2，IVd1，8；长春瑞滨：20mg/m2，IVd1，8；3）皮肤T细胞淋巴瘤多柔比星脂质体单药治疗：研究倾向于根据患者自身不同情况采用20-40mg/m2，＞1小时，IVd1，Q3W。多发性骨髓瘤的方案与剂量：1）DVD方案:Q4W盐酸多柔比星脂质体：30-40mg/m2，＞1小时，IVd1；长春新碱：1.4mg/m2（最大≤2mg），IVd1；地塞米松：40mg，po，d1-42）PD方案:盐酸多柔比星脂质体：30-40mg/m2，＞1小时，IVd1ord4；硼替佐米：1.3mg/m2，d1，4，8，11，IVd1；3）PDD方案:盐酸多柔比星脂质体：30-40mg/m2，＞1小时，IVd1ord4；硼替佐米：1.3mg/m2，d1，4，8，11，IV；地塞米松：20-40mg，d1,2,4,5,8,9,11,12，po4）TDD方案:盐酸多柔比星脂质体：30