创新计划课题投标书

1创新计划课题投标书项目名称：特色中草药新产品的研究与开发课题名称：**胶囊的开发研究投标单位：通讯地址：邮编：联系人：联系电话：联系传真：电子信箱：******科学技术厅制二00二年四月21、课题摘要本项目根据传统中医药理论，创制中药复方制剂安心胶囊，并在用于治疗冠心病心绞痛取得显著疗效基础上，拟按三类中药新药要求，从药物的制剂工艺、质量控制、药理毒理及临床应用等方面，对该药的工艺、质量、安全性及有效性作进一步研制与考察，以期开发出一种具有广西地方特色的防治冠心病心绞痛的中药复方制剂，进一步提高中医药防治冠心病的水平。本项目预期成果可完成该药临床前期0～16号资料，写出新药研究报告，并与厂家进一步合作，共同申报国家三类中药新药临床验证，将该药开发成产品，推向社会，可望获得较好的社会效益和经济效益，对推动广西的中医药卫生事业发展具有重要意义。2、意义和必要性（包括技术突破对行业技术进步的重要意义和作用、国内外现状和技术发展趋势，特别是市场需求分析）项目立题的意义及必要性冠心病是严重危害中、老年人群键康的心血管疾病之一，此病以欧美国家最多见，是工业发达国家的流行病，其死亡率也较高，据世界卫生组织报告，1985年冠心病死亡数北爱尔兰为406/10万（男性）和130/10万（女性）、美国为235/10万（男性）和80/10万（女性）。1988年美国约有608万人患冠心病，约54万人死于此病。据中国MONICA方案调研资料表明，我国各地人群冠心病事件发生率和病死率与国际相比属较低水平，男性发病率最高为108.7/10万，也明显低于欧美国家平均水平（400/10万），但卫生统计、流行病学、临床及病理解剖等各方面的资料都说明，近一二十年来我国冠心病呈明显的上升趋势。因此，目前对冠心病的防治研究很有必要，它仍然是当今国内外关注的课题。已往大量的研究资料表明，中医药在冠心病治疗中的应用十分广泛，且疗效肯定，因此，加强对冠心病的中医药防治研究，进一步发掘有效方药，提高3中医药防治冠心病的整体水平，具有重要的意义。展国内外现状及技术发趋势关于冠心病心绞痛的防治研究，在实验方面，七十年代以前主要侧重于调节心肌血氧的供需平衡，强调降低心脏负荷，增加冠脉血流量和促进侧支循环的建立等。八十年代以来，对心肌缺血损伤发病机理的认识深入到细胞分子水平，如自由基介质的脂质过氧化造成缺血再灌注心肌损伤、心律失常及持久性的心功能障碍等严重问题，正逐步得到进一步揭示。而在临床应用方面，目前改善心肌缺血药物的应用仍是治疗冠心病的主要方法，如硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂等。近年来，血小板抑制剂如阿斯匹林、双嘧达莫等常用于不稳定性心绞痛和心肌梗死后患者，以防止AMI与猝死发作或再梗死的发生。血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利等用于治疗AMI已被证实安全有效。溶栓制剂如尿激酶、链激酶等应用治疗AMI目前也获得了大量成功的病例。随着临床研究的不断深入，除药物治疗外，冠状动脉介入性治疗技术的开展，如PTCA、CASI等已成为目前和今后冠心病治疗的主要手段之一，但术后再狭窄问题至今尚未能有效地解决。近廿年来，中医药治疗冠心病的临床研究也取得了较大的进展，单味药如葛根（葛根素）、丹参（丹参酮）、川芎（川芎嗪）、三七（三七皂甙）、水蛭（水蛭素）、黄山药（甾体总皂甙）、银杏（银杏叶黄酮）等均有肯定的治疗冠心病心绞痛的作用；复方制剂如复方丹参滴丸、养心阴口服液、补心气口服液、通心络胶囊、生脉注射液等在冠心病心绞痛的治疗应用中也取得了较好疗效。但就中医药的研究而言，目前单味药及其有效成分研究较多，而单味药对复杂的疾病证候来说其作用受限。中药复方能针对复杂证候，符合中医辨证论治原则，但其药物有效成分比较复杂，研究成功且疗效显著的较少，能在国内推广应用的防治冠心病心绞痛的中药复方胶囊制剂不多，**在这方面的研究更是薄弱。因此，进一步加强防治冠心病的有效中药复方制剂的研究，仍属必要。为此，我们基于4对冠心病的病机认识，采用益气通阳、化痰逐瘀中药制成安心口服液（含人参、桂枝、水蛭等）。自1993年以来，我们应用该药对130例冠心病心绞痛患者进行了前瞻性临床对照观察（其中冠心丹参片对照组50例），结果表明：该药缓解心绞痛总有效率为88.8%，心电图改善有效率54.7%，冠心丹参片分别为74.0%和40.0%，缓解症状疗效优于冠心丹参片（P0.05），有较好的临床应用前景。但口服液制剂需加防腐剂，保质问题不易解决，且不便于携带，故改为胶囊剂。现拟按三类中药新药要求，对该药的制剂工艺、质量和临床疗效作进一步研究，旨在开发出一种具有特色的治疗冠心病的有效中药复方制剂。市场需求分析：冠心病为严重危害中、老年人群健康的常见心血管疾病，据我国22个省市40岁以上人群调查资料，其发病率约为6.46%。近年来，发病率有上升趋势，必须加强防治。我们曾委托广东茂金地方科技应用调研所对该药的市场与效益进行分析，从对经济发达地区广东10个城市的抽样调查看，其需求者：广州市为23.5%、阳江市19.3%、顺德市21.7%、中山市20.1%、惠州市17.3%、茂名市20.1%、珠海市23.6%、深圳市25.2%、湛江市21.9%、江门市19.1%。可见，开发该项技术有着广阔的市场前景。（以上资料由茂金地方科技应用调研所提供）3、现有基础条件（相关前期工作情况、现有技术和工作基础、国内外技术专利情况、新药证书或批文情况、相关领域的试验情况、研究开发队伍和产学研结合等情况）⑴相关前期工作情况本课题曾于1993年由***卫生厅立项（资助经费1.5万元）。立项以来，曾做过**口服液的工艺、质量标准及临床疗效初步研究，并于1996年结题。5⑵现有技术和工作基础①于1998年由***自然科学基金立项（资助经费3.1万元），对该药颗粒剂防治心肌缺血再灌注损伤的机理进行了研究，于2001年12月完成并已结题。②于2000年由卫生厅立项（资助经费1.0万元），主要工作为该药胶囊剂提取最佳工艺的筛选研究，拟于今年6月完成。③该项研究自立项以来，已发表的论文有5篇，如，“**口服液治疗冠心病心绞痛的临床观察--附73例对照分析”（）；“**口服液治疗冠心病心绞痛的临床报道”（中日韩血瘀证及活血化瘀研究学术大会《论文集》，1999，10：59）；“**口服液质量标准的实验研究”（中国中医药科技，1997，4(1)：17）；“益心脉颗粒对家兔心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究”（周光召主编《新世纪新机遇新挑战-知识创新和高新技术产业发展》第1版(下册)，北京：中国科学技术出版社，2001，9：1245）；“**口服液治疗冠心病心绞痛80例疗效观察”（新中医，2002，34(3)：36）。待发表的论文有4篇。⑶相关领域的试验情况该药颗粒剂防治心肌缺血再灌注损伤的实验结果表明：该药对家兔实验性心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，可提高血清及心肌组织中SOD、GSH-PX活性，减少MDA的产生。同时能抑制心肌细胞CK、AST、LDA的释放，减轻心肌细胞的损害。而且该药可以改善左心的舒缩功能，增强心肌收缩力，改善心肌顺应性，对心肌细胞的超微结构也有显著的保护作用。以上结果提示该药可用于心肌缺血再灌注损伤的防治。⑷国内外技术专利情况、新药证书或批文情况61995年，曾向国家申请该药。1996年将该药改为颗粒剂，经**市卫生局批准，作为院内制剂生产，2000年经卫生厅复审批准为院内中药制剂（批文：）。⑸研究开发队伍和产学研结合情况①研究开发队伍：②产学研结合情况：拟由*********等学院和企业共同组成产学研结合的联合攻关队伍。组织中药学专家、临床医学专家及医药方面工程技术人员共同研究解决该药提取工艺、质量标准、药理药效及临床疗效试验等问题。若能开发成产品，可望在全国范围内推销，甚至推向欧美等西方国家。⑹课题已具备的主要仪器设备及条件ANGILEN高效液相色谱仪(美国)薄层扫描仪(日本)气相色谱仪(日本)电子分析天平(1/10万)(美国)7同步十二导心电图工作站（美国）多普勒彩色心脏B超（美国）Hpias系列彩色病理图文分析系统（同济医科大）Finesse325石腊切片机（英国）AS620冰冻切片机（英国）-86超低温冰箱（FORMA1725）（美国）实验试剂可由国内有关生产厂家或公司联系。*****药业公司具有中试和生产胶囊的必备条件。***医院设有心内科病床45张，可提供合格试验病例。4、总体目标、实施年限、具体考核指标（含主要技术、经济指标）及年度安排总体目标与实施年限：拟用三年时间（2002年10月至2005年12月）完成中药新药**胶囊的临床前研究。具体考核指标及年度安排：2002年10月-2002年12月查阅有关文献资料,选择药物制备工艺路线。考核指标：可确定工艺路线及剂型。2003年1月-2003年3月药物提取制备工艺筛选试验考核指标：提取工艺达到最佳条件，质量稳定。2003年1月-2003年6月8药理药效实验考核指标：ST段和T波值改善，具有明确的对抗心肌缺血、心肌缺氧作用，冠脉血流量增加30%以上。2003年7月-2003年12月药物急性毒性实验和长期毒性试验考核指标：半数致死量不易测出，最大耐受量达到成人用量300倍以上，确定本品服用安全，无明显毒性反应。2004年1月-2004年6月药品质量标准研究、卫生学检验考核指标：达到部颁《药典》质量标准要求。2004年1月-2005年7月完成100例住院患者的临床对照观察考核指标：缓解心绞痛疗效达到≥90.0%，心电图改善有效率达到≥55.0%，写出临床总结报告。2005年8月-2005年12月收集整理全部研究资料，写出新药临床前研究总结报告，组织申报鉴定评审，与企业合作，申请三类中药新药临床验证。考核指标：完成新药临床前研究总结报告，达到三类中药临床前要求。5、主要研究内容（技术方案、技术工艺路线、实施方案、可能取得的批文、专利或药证）⑴主要研究内容①***胶囊的药物组成：人参、桂枝、瓜蒌壳、水蛭、茯苓等。②***胶囊制备工艺及其质量标准。③***胶囊的药理药效试验。④***胶囊急性毒性和长期毒性试验。9⑤***胶囊的Ⅰ期临床对照观察。⑵技术方案、技术路线及实施方案制备工艺研究：本课题药物制备工艺拟按如下流程进行（见附图），并应用正交试验对其煎煮时间、次数及加水量等因素进行提取最佳工艺的研究。质量标准研究：拟采用薄层色谱法对本品中人参、桂枝、瓜蒌及水蛭等药味进行定性鉴别，并采用薄层色谱扫描法（TLCS法）或高效液相色谱法（HPLC法）对本品中主要有效成分人参皂苷Rg1、Re和桂皮醛进行定量研究。①定性鉴别：采用薄层色谱法对本品中人参、桂枝、瓜蒌及水蛭等药味进行定性鉴别，具体实验方案如下：a.人参的鉴别：取本品内容物约10g，加水50ml，超声处理30分钟，加乙醚振摇提取2次，每次30ml,收集乙醚提取液（另作鉴别桂枝药材用）。水溶液加水饱和正丁醇溶液振摇提取3次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤3次，每次50ml，弃去氨试液。正丁醇液水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参对照药材制成对照药材溶液，再取人参皂苷Rg1、Re和Rb1对照品制成对照品溶液。层析条件：硅胶GCMC-Na薄层板，正丁醇－乙酸乙酯－水（4︰1︰5）上层溶液或氯仿－乙酸乙酯－甲醇－水（15︰40︰20︰10）10℃下放置的下层溶液为展开剂，10％硫酸乙醇溶液为显色剂，105℃加热至斑点显色清晰。b.瓜蒌的鉴别10取本品内容物约10g，加石油醚－乙酸乙酯（1︰1）混合溶剂或加乙醇适量加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取瓜蒌对照药材制成对照药材溶液。层析条件：硅胶GCMC-Na薄层板，环己烷－乙醚－乙酸乙酯（20︰5︰4）或石油醚（60～90℃）－乙酸乙酯（4︰1）为展开剂，10％硫酸乙醇溶液或5％香草醛硫酸溶液为显色剂，105℃加热至斑点显色清晰。c.桂枝的鉴别取人参鉴别项下的乙醚提取液（或取本品内容物约10g，加乙醇30ml，超声处