胃癌免疫治疗研究进展

胃癌免疫治疗进展小结目录背景PD-1/PD-L1作用机制胃癌免疫治疗新进展背景我国是胃癌高发国家，据全国肿瘤登记中心最新数据估计，位居同期恶性肿瘤发病第2位。免疫治疗的进步及其临床疗效使其成为一种新的治疗模式。其中免疫检查点抑制剂发挥了重要的作用，如程序性死亡因子1（PD-1）及其配体（PD-L1）。晚期胃癌患者5年生存率低于10％。晚期胃癌一线治疗的研究结果显示总生存期（OS）在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放疗和化疗，但对于晚期胃癌，手术治愈率低，且放化疗疗效欠佳。4231背景PD-1/PD-L1信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤，而阻断PD-1/PD-L1信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应。PD-1/PD-L1作用机制BoussiotisVA.MolecularandBiochemicalAspectsofthePD-1CheckpointPathway[J].NewEnglandJournalofMedicine,2016,375(18):1767.PD-1/PD-L1与胃癌胃癌患者癌组织中PD-1和PD-L1均有表达，其中PD-L1的表达主要定位在瘤细胞和癌间质浸润淋巴细胞的细胞质和细胞膜上，PD-1的表达主要定位在TIL的细胞质和细胞膜上。胃癌组织中PD-1表达和PD-L1蛋白表达与患者术前有无远处转移和肿瘤的浸润深度密切相关。而与病人年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位及有无脉管瘤栓均无显著相关。胃癌患者中，PD-L1阳性表达者较阴性表达者的术后生存时间短，提示PD-L1表达是影响患者预后的独立影响因素。而PD-1蛋白的表达与患者术后生存期无显著相关。Thompson等研究发现，肿瘤细胞的PD-L1表达增多以及肿瘤或基质中CD8+T淋巴细胞密度增大的胃癌患者有更差的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。LinZ,MiaozhenQ,YingJ,etal.Programmedcelldeathligand1(PD-L1)expressionongastriccanceranditsrelationshipwithclinicopathologicfactors[J].InternationalJournalofClinical&ExperimentalPathology,2015,8(9):11084.张风宾,乔静雪,王英南,等.PD-1/PD-L1在胃癌组织中的表达及其临床意义[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2018(2):170-176.Pembrolizumab-KEYNOTE-012Pembrolizumab作为单药用于初治或者复发的转移性胃和胃食管结合部腺癌的治疗该研究从192例患者中筛选出了65例PD-L1阳性表达的患者，根据RECISTv1.1标准每8周评估1次，53.1%的患者出现了肿瘤靶病灶的缩小，中位OS和PFS分别为1.9个月和11.4个月。最常见的治疗相关的不良反应是甲状腺功能减退和乏力，三级以上不良反应包括低氧血症、神经病变和肺炎，没有患者因免疫相关不良反应而停止治疗。当PD-L1表达水平作为连续变量时，与总生存期存在相关性，提示PD-L1的表达水平可能适合作为抗PD-1治疗胃癌的筛选指标，但是也有研究发现PD-L1不能很好地预测疗效MuroK,ChungHC,ShankaranV,etal.PembrolizumabforpatientswithPD-L1-positiveadvancedgastriccancer(KEYNOTE-012):amulticentre,open-label,phase1btrial[J].LancetOncology,2016,17(6):717-726.FuchsCS,DoiT,JangRW，etal.SafetyandEfficacyofPembrolizumabMonotherapyinPatientsWithPreviouslyTreatedAdvancedGastricandGastroesophagealJunctionCancer:Phase2ClinicalKEYNOTE-059Trial..JAMAOncol.2018May10;4(5)Pembrolizumab-KEYNOTE-059一项关于多线治疗失败患者应用PD-1抑制剂Pembrolizumab的研究结果显示，ORR可以达到11.2%，与既往报道的研究结果类似，严重不良事件(SAE)发生率为16.6%。研究表明，对于一线、二线治疗失败后的患者，Pembrolizumab是安全有效的。Nivolumab共493名患者（至少两次以前的化疗方案），随机分配Nivolumab（n＝330）或安慰剂（n＝163）。Nivolumab组中位OS和PFS分别为5.26个月和1.61个月，安慰剂组中位OS和PFS分别为4.14个月和1.45个月，p0.0001。在晚期胃癌或胃食管交界癌患者的疗效研究KangYK,BokuN,SatohT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancerrefractoryto,orintolerantof,atleasttwopreviouschemotherapyregimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.[J].Lancet,2017,390(10111):2461.1、PD-L1阳性肿瘤患者Nivolumab组中位生存期为5.22个月,安慰剂组中位生存期3.83个月。2、PD-L1阴性肿瘤患者Nivolumab组中位总生存期为6.05个月,安慰剂组4.19个月。3、Nivolumab改善了总生存率,在三线治疗胃癌的疗效优于安慰剂。NivolumabKangYK,BokuN,SatohT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancerrefractoryto,orintolerantof,atleasttwopreviouschemotherapyregimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.[J].Lancet,2017,390(10111):2461.Nivolumab组所有等级治疗相关5%以上不良事件报告为瘙痒、腹泻、皮疹、疲劳等。与治疗相关的3级或4级相对较少，主要为间质性肺病和结肠炎，发热，肺炎、尿路感染和糖尿病酮症酸中毒Nivolumab安全性KangYK,BokuN,SatohT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancerrefractoryto,orintolerantof,atleasttwopreviouschemotherapyregimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.[J].Lancet,2017,390(10111):2461.胃癌是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，全身化疗及靶向治疗所带来的疗效有限。从目前的免疫治疗相关研究结果来看，免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中表现出了一定的疗效，特别是抗PD-1单抗。1胃癌患者癌组织中PD-1和PD-L1均有表达，其中PD-L1的表达主要定位在瘤细胞和癌间质浸润淋巴细胞的细胞质和细胞膜上，PD-1的表达主要定位在TIL的细胞质和细胞膜上。2Pembrolizumab、Nivolumab对于一线、二线治疗失败后晚期胃癌患者中是有效的，且不良反应较轻。在胃癌治疗效果不佳的情况下，免疫治疗有望成为临床重要的治疗手段。3由于特异性抗肿瘤免疫反应是一个多分子和信号通路共同调控的复杂过程，免疫检查点抑制剂联合应用或许是未来的一个研究方向，但导致其带来更多的免疫反应相关的不良反应也是需要考虑的问题。4小结